Aktuelles zu neuen Therapieansätzen

Dass bei RA nicht nur die B-Zell-Depletion mit dem bewährten Rituximab, sondern auch mit den neuen Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab vielversprechend erscheint, geht aus einer Phase I/II-Studie hervor (Arthritis Rheum 2010; 62: 2227-2238). Bei zweimaliger Applikation wurden mit drei verschiedenen Dosierungen ACR20-Ansprechraten von 40-49 % versus Placebo mit 11 % erreicht. Laut Nüßlein hatten nach 24 Wochen 70 % der Patienten unter Ofatumumab ein moderates oder gutes klinisches EULAR-Ansprechen. Ob sich die Effektivität des neuen monoklonalen Antikörpers mit jener von Rituximab messen lassen kann, müssen weitere Studien aber erst noch zeigen.

In einer weiteren Phase I/II-Studie wurde mittels eines rekombinanten Adenovirus-assoziierten Vektors ein TNF-Antagonisten-Gen in entzündete Gelenke injiziert (J Rheumatol 2010; 37: 692-703). In Anbetracht eines im Vergleich zu Placebo nur mäßigen Ansprechens bei zugleich hoher Nebenwirkungsrate wäre womöglich die intraartikuläre Applikation eines etablierten TNF-Antagonisten die attraktivere Therapievariante, gab Nüßlein zu bedenken.

Fortschritte bei Kandidaten für orale Therapie

Positive Daten wurden bei mit MTX- sowie TNF-Hemmern vorbehandelten RA-Patienten für den oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib (vormals Tasocitinib) publiziert (Ann Rheum Dis 2010; 69: 413-416). Im Vergleich zu Placebo wurde mit Tofacitinib in Dosierungen von 5,15 und 30 mg eine 50%-ige Verbesserung des Schmerzes bei 44, 66 und 78 % vs. 14 %, eine klinisch bedeutsame Besserung des HAQ (0,3 Einheiten) bei 57, 75 und 76 % vs. 36 % und eine klinisch relevante Verbesserung der physischen und mentalen SF-36-Komponenten erzielt. Diese Effekte waren  bereits nach sechs Wochen nachweisbar. Die überzeugenden klinischen Ergebnisse zu dem JAK-Inhibitor spiegeln sich jetzt, so Nüßlein, auch in diesen relevanten Daten zu Patient-Reported Outcomes (PROs) wider.

Neuere Daten wurden auch zu dem SYK-Inhibitor Fostamatinib (R788) vorgestellt (N Engl J Med 2010; 363: 1303-1312). Bei Patienten mit MTX-Versagen zeigte sich mit beiden untersuchten Dosierungen eine signifikante Verbesserung des Ansprechens gegenüber Placebo gemäß ACR20 (67 bzw. 57 % vs. 35 %), ACR50 (43 bzw. 32 % vs. 19 %) und auch ACR70 (28 bzw. 14 % vs. 10 %). Häufige Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Infektionen des oberen Respirationstraktes und Neutropenie sowie ein leichter Blutdruckanstieg. Nach Nüßleins Worten dürfte Fostamatinib somit neben dem JAK-Inhibitor Tofacitinib, dessen klinisches Studienprogramm mittlerweile weit fortgeschritten ist, die wohl aussichtsreichste Neuentwicklung eines oral verfügbaren RA-Medikamentes darstellen.

In Pilotstudien mit RA-Patienten hingegen gescheitert sind zwei verschiedene oral verfügbare CCR5-Antagonisten (Arthritis Rheum 2010; 62: 3154-3160, Ann Rheum Dis 2010; 69: 2013-2016). Nachdem bereits zuvor die Blockade mit TCR1 ohne Erfolg blieb, scheinen die Chemokin-Rezeptoren insgesamt kein geeignetes Target für die RA-Therapie darzustellen.

Interleukin-17 als Target bestätigt

Erfreulichere Daten lieferte eine „proof of concept“-Studie zur Wirksamkeit des humanisierten monoklonalen IL-17-Antikörpers LY2439821 bei RA (Arthritis Rheum 2010; 62: 929-939). In dieser ersten zweiteiligen, randomisierten doppelblinden Phase I-Studie zeigte sich bereits nach einer Woche eine verglichen mit Placebo signifikante DAS-Verbesserung um 2,3-2,4 vs. 1,7. Auch die ACR20/50/70-Ansprechraten waren signifikant höher unter dem IL-17-Antikörper im Vergleich zu Placebo. Somit wird Interleukin-17 als relevantes Target in der Behandlung der RA bestätigt, sagte abschließend Nüßlein.