ANCA-assoziierte Vaskulitiden - Neue Therapiestudien zur Remissionsinduktion

In der US-amerikanischen multizentrischen doppelblinden RAVE-Studie mit 197 neu erkrankten Patienten oder solchen im Rezidiv (75 % Wegener’sche Granulamatose, 25 % mikroskopische Polyangiitis), war entweder Rituximab als Lymphom-Schema mit CYC oral 2 mg/kg KG/Tag – jeweils kombiniert mit einem identischen Prednison-Schema zur Remissionsinduktion bei AAV verglichen worden. Primärer kombinierter Endpunkt war eine komplette Remission (BVAS=0) und das vollständige Absetzen von Prednison nach sechs Monaten (N Engl J Med 2010; 363: 221-232).

Im Ergebnis erreichten laut Reinhold-Keller nach sechs Monaten unter RTX und CYC 64 vs. 53 % den primären Endpunkt, 71 vs. 62 % den sekundären Endpunkt, eine Remission mit <10 mg Prednison/Tag (p=n.s.), ohne dass es zu relevanten Unterschieden in Subgruppen (WG, MPA) kam. Im Vergleich profitierten beim primären Endpunkt Patienten im Rezidiv signifikant mehr vom RTX-Schema (67 vs. 42 %, p=0,01). Keine signifikanten Unterschiede wurden mit 14 vs. 17 % bei schweren Nebenwirkungen und je 7 % in puncto schwere Infektionen verzeichnet. Jedoch wurde nach 12 Monaten unter RTX eine höhere Tumorrate (5 vs. 1 %) beobachtet.

In der mit 44 de-novo-Patienten kleineren europäischen multizentrischen RITUXVAS-Studie wurde gleichfalls RTX (n=33) im Lymphom-Schema (aber hier initial zwei CYC-Boli) mit CYC (n=11) – allerdings im Gegensatz zu RAVE als Bolustherapie für 3-6 Monate – zur Remissionsinduktion bei AAV verglichen. Die in beiden Therapiearmen begleitend eingesetzte Prednison-Therapie sollte nach sechs Monaten auf 5 mg/Tag reduziert werden. Nach 3-6 Monaten erfolgte die Umstellung auf  eine Remissionserhaltung mit Azathioprin. Im Vergleich zu RAVE hatten die Patienten eine schlechtere Nierenfunktion, waren 10 Jahre älter (im Schnitt 68 Jahre), 25 % erhielten additiv eine Plasmapherese. Primärer Endpunkt war eine Remission nach 12 Monaten (N Engl J Med 2010; 363: 211-220). Nach einem Jahr erreichten unter dem RTX- und CYC-Schema 76 vs. 82 % den primären Endpunkt. Mit 42 vs. 36 % war die Rate schwerer Nebenwirkungen unter RTX etwas höher, die Mortalität war mit je 18 % in beiden Gruppen gleich.

Beide Studien zeigten gleichermaßen, so Reinhold-Keller, dass RTX der CYC-Standardtherapie in der Remissionsinduktion bei AAV-Patienten nach sechs bzw. 12 Monaten nicht unterlegen ist. Nicht erfüllt haben sich Hoffnungen auf eine geringere Nebenwirkungsrate von RTX im Vergleich zu CYC. Die hohe Rate neu diagnostizierter Malignome in der sehr kurzen Beobachtungszeit der RAVE-Studie und die Nebenwirkungsrate von 42 % in RITUXVAS müssen in weiteren Studien zumindest genau beobachtet werden. Die Frage, ob RTX allein oder in Kombination mit CYC gegeben werden sollte, können die beiden Studien nicht beantworten – auch bleibt in Anbetracht der zu kurzen Studiendauer offen, wie hoch die kurz- bis langfristigen Rezidivraten nach einer RTX-Remissionsinduktion sind.             

Kompakt:

Derzeit bleibt Cyclophosphamid als Bolus- oder deutlich verkürzte orale Therapie noch weiter die wichtigste und am besten kalkulierbare Option zur Remissionsinduktion bei AAV, wenngleich viele CYC-Nebenwirkungen erst sehr spät sichtbar werden. Rituximab könnte künftig aber schneller als bisher bei einem frühen oder mehreren Rezidiven eingesetzt werden. Denkbar ist auch der primäre Einsatz bei jungen Patienten mit Kinderwunsch und hohem Risiko für eine Infertilität unter CYC.