Osteologie für Rheumatologen (Teil 3) - Osteologische Therapie der Osteoporose bei rheumatoider Arthritis

Der Knochen wird von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie auch der rheumatoiden Arthritis (RA), beeinflusst und verändert. Es besteht dabei eine Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Knochen (Osteoimmunologie). Daraus resultieren bei der RA drei verschiedene Knochenveränderungen: die lokale Gelenkerosion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemische Verlust an Knochenmasse und -qualität. Letzteres führt zur Osteoporose mit den klinischen Folgen wie periphere und Wirbelkörperfrakturen. Zusätzlich zu anderen Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen stellt die RA einen gesonderten Risikofaktor dar und beeinflusst die Entscheidung zur spezifischen osteologischen Therapie. Dieser Risikofaktor lässt sich durch die konsequente Behandlung der Grunderkrankung günstig beeinflussen.

Chronisch-entzündliche Erkrankungen verursachen neben lokalen entzündlichen Veränderungen im Bereich der Gelenke oder anderer Organe einen systemischen Entzündungsprozess. Diese chronischen entzündlichen Prozesse beeinflussen ganz wesentlich die Knochenhomöostase.

Osteoimmunologie

Den immunologischen Prozessen liegt ein komplexes Zusammenspiel von Antigen-präsentierenden Zellen, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten zugrunde, die sich gegenseitig über Zytokine, insbesondere IL-1, IL-6, IL-17 und TNF-a, aktivieren und dadurch die synovialen Fibroblasten und Osteoblasten sowie Osteoklasten aktivieren (1, 2). Diese Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Knochen wird als Osteoimmunologie bezeichnet. Mittels RANKL, welches von aktivierten T-Zellen sowie Osteoblasten sezerniert wird, werden die Effekte der proinflammatorischen Zytokine auf die Osteoklasten vermittelt. RANKL wirkt aktivierend auf die Osteoklastenvorläuferzellen sowie die reifen Osteoklasten. RANKL ist intraartikulär und intraossär nachweisbar. RANKL besitzt somit eine zentrale Funktion bei der lokalen und systemischen Osteoporose sowie der Destruktion bei der RA. Proinflammatorische Zytokine hemmen die Osteoblastenfunktion auch direkt (DKK1) oder über eine vermehrte Sklerostinsekretion der Osteozyten und beeinflussen darüber negativ die Knochenneubildung (2). Insgesamt wird somit bei der RA eine vermehrte Knochenresorption sowie reduzierte Knochenformation beobachtet, was zu einer negativen Knochenbilanz führt.

Osteoporose bei rheumatoider Arthritis

Drei verschiedene Formen der Knochenaffektion durch die RA bestehen; die lokale Erosion/Destruktion, die gelenknahe Entkalkung sowie der systemische Verlust an Knochenmasse (BMD). Die Inzidenz der Osteoporose betrug bei einer Querschnittsuntersuchung an italienischen RA-Patientinnen bei der Messung an der LWS 28,8 % und am Schenkelhals 36,2 %. Es wurde ein Zusammenhang der BMD-Minderung mit niedrigem BMI, Krankheitsdauer und HAQ nachgewiesen (3). Durch eine weitere Untersuchung an Teilnehmern des Oslo-RA-Registers konnte nachgewiesen werden, dass die Häufigkeit der Osteoporose ab dem 50. Lebensjahr zunimmt und bezüglich der Ergebnisse an der LWS und am Gesamtfemur deutlich über den zu erwartenden Zahlen in der Gesamtbevölkerung liegt (4).

Der systemische BMD-Verlust tritt bei der RA bereits im frühen Krankheitsverlauf auf. Wie eine Arbeitsgruppe aus Birmingham nachweisen konnte, kommt es im ersten Jahr der Erkrankung bei einem unkontrollierten Krankheitsverlauf zu einem deutlichen BMD-Verlust; dieser betrug an der LWS 2,4 % und an der Hüfte 4,3 % (5). Dies führt dazu, dass auch bei einen relativ kurzen Krankheitsverlauf von weniger als zwei Jahren im Rahmen der BeSt-Studie 11,3 % der RA-Patienten an der LWS oder Hüfte osteoporotische BMD-Werte bzw. 24,7 % an einem dieser Messpunkte osteopenische BMD-Werte aufwiesen; besonders postmenopausale Frauen waren betroffen (6).

Die die Entwicklung der Osteoporose begünstigenden Faktoren unterscheiden sich bei den verschiedenen immunologischen Erkrankungen. Bei der RA wurden als Faktoren gesichert: höheres Alter, weibliches Geschlecht, reduzierte körperliche Aktivität, Gelenkfunktionsbehinderungen, Krankheitsdauer, Entzündungsaktivität, bekannte Osteoporose, niedriger BMI und kumulative Steroiddosis. Das relative Risiko ist besonders bei langer Krankheitsdauer, niedrigem BMI und Steroidtherapie erhöht (4, 7). Die osteotropen Effekte beim Systemischen Lupus erythematodes (SLE) unterscheiden sich davon; ein erhöhtes Risiko für einen systemischen Knochenverlust besteht auch dort. Es wurden als Risikofaktoren identifiziert: chronische Krankheitsaktivität/Organschäden, niedriger BMI und die kumulative Kortikoiddosis. Krankheitsabhängige Mechanismen des SLE sind reduzierte Mobilität, Nierenfunktionsstörung und endokrine Faktoren (Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, niedrige Androgenspiegel und Hyperprolactinämie) (8).

Bezüglich der RA scheinen besonders die radiologisch nachweisbare Erosivität und deren Progression mit einer niedrigen Knochendichte bzw. einem raschen Knochenmasseverlust einherzugehen, auch im frühen Krankheitsverlauf (9).

Die negative Folge für die betroffenen RA-Patienten ist das Auftreten osteoporosetypischer Frakturen, besonders der Wirbelkörper wie auch der Schenkelhälse. Van Staa konnte mittels der Daten der British General Practice Research Database die neu auftretenden Frakturen bei 30.262 RA-Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von >40 Jahren erfassen und mit einer nicht an RA erkrankten Kontrollgruppe (90.783) vergleichen. Die RA-Patienten wiesen ein relatives Risiko von 2,0 für Hüftfrakturen und von 2,4 für vertebrale Frakturen auf. Das relative Risiko für eine Hüftfraktur betrug bei einer Krankheitsdauer von >10 Jahren 3,4, bei einem niedrigen BMI 3,9 und bei einer Glukokortikoidtherapie 3,4 (10).

Eine longitudinale Studie der OSTRA-Gruppe, die radiologische Untersuchungen der Wirbelsäule zu Beginn des Beobachtungszeitraumes und nach fünf Jahren vornahm, konnte über fünf Jahre eine Inzidenz von 3,2 neuen nicht-vertebralen Frakturen und 3,7 neuen vertebralen Frakturen auf 100 Patienten/Jahr nachweisen. Auffällig ist bei dieser Untersuchung, dass zu Beginn der Studie 36 % der Patienten einen T-Score von <-2,5 aufwiesen und nur 15 % eine antiresorptive Therapie erhielten (11).

Die rheumatoide Arthritis hat mittlerweile als eigenständiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen in die DVO-Leitlinie 2009 und die europäische Osteoporose-Leitlinie Eingang gefunden. Das relative Risiko einer Hüftfraktur bei einer RA entspricht dabei dem relativen Risiko eines niedrigen BMI, einer peripheren Fraktur in der Anamnese oder eines Nikotinkonsums (12).

Kasuistik

Die Bedeutung osteologischer Fragestellungen für den rheumatologischen Versorgungsalltag wird an der folgenden Kasuistik deutlich: Bei einer 70-jährigen Frau wird im Juni 2006 eine hochaktive seronegative RA mit einer Krankheitsdauer von zwei Monaten diagnostiziert und eine Immunsuppression mit Methotrexat (MTX) eingeleitet. Zur Überbrückung wird Prednisolon in einer initialen Dosis von 15 mg/Tag eingesetzt.

Ab Juli 2006 gelingt es nicht, die Prednisolondosis unter 5-7,5 mg/Tag zu senken. MTX wird zeitgleich in einer Dosis von 15-20 mg/Woche oral bzw. parenteral eingesetzt. Das CrP kann im Verlauf nicht unter 25 mg/l (Norm: <5mg/l) gesenkt werden. DXA-Messung 9/2006: L1-3: T-Score: -1,1 SD; total hip: T-Score -1,4 SD. Im Juni 2007 und Oktober 2007 treten nach Heben einer leichten Last lumbale Schmerzen auf. Die radiologische Untersuchung ergibt nachstehende Befunde mit vertebralen Frakturen (Abb. 1-3). Ab 6/2007 erfolgte die Einleitung einer antiresorptiven Behandlung. Unter der Intensivierung der Immunsuppression wird im Weiteren eine vollständige steroidfreie Remission ohne Nachweis einer Erosion erreicht. Seitdem sind keine neuen Frakturen eingetreten.

Osteologische Behandlung bei RA – Bedeutung der
remissionsinduzierenden Immunsuppression

An dem beschriebenen Beispiel wird deutlich, dass im Alltag beim einzelnen RA-Patienten oft mehrere Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen gleichzeitig vorhanden sind und in die Behandlungsplanung einbezogen werden müssen. Vorrangiges Ziel der rheumatologischen Behandlung ist es, eine rasche Remission der aktiven RA zu erreichen, um Destruktionen im Bereich der Gelenke zu verhindern. Da der ungünstige Verlauf der RA das Risiko osteoporotischer Frakturen deutlich steigert, stellt sich die Frage, ob sich durch eine besonders intensive Immunsuppression oder besondere Behandlungsstrategien dieses Risiko mindern lässt.

Randomisierte klinische Studien (RCTs) mit dem Ziel einer Frakturreduktion liegen dazu bisher nicht vor. Allerdings weisen mehrere kleine, teils Kohortenstudien nach, dass sich unter einer intensiven Immunsuppression mittels TNF-a-Inhibitoren der Surrogatparameter Knochendichte (BMD), insbesondere im Bereich der Hüfte, verbessert oder ein weiterer BMD-Verlust verhindert wird (13, 14). Wie die Auswertung einer Subgruppe der BeSt-Studie ergab, war die Veränderung der BMD nach einem Jahr nicht abhängig von den eingesetzten immunsuppressiven Medikamenten oder der genutzten Behandlungsstrategie. Innerhalb des Untersuchungszeitraums ging die BMD im Median an der LWS um 0,8 % und an der Hüfte um 1,0 %
zurück; ein Unterschied zwischen den vier Behandlungsstrategien konnte nicht nachgewiesen werden (15). Vermutlich ist das Erreichen einer Remission von Bedeutung. So konnte in einer Kohortenstudie mit Infliximab, die eine Therapieintensivierung bei einem nicht ausreichenden klinischen Ansprechen ermöglichte, nachgewiesen werden, dass bei einer guten EULAR-Response die BMD-Werte an der LWS und der Hüfte innerhalb eines Jahres anstiegen, während ansonsten BMD-Verluste eintraten. Signifikant war das Ergebnis allerdings nur an der Hüfte (16).

Es kann somit geschlossen werden, dass das Erreichen einer Remission bei einer RA nicht nur aus immunologischen sondern auch aus osteologischen Gründen das Behandlungsziel ist. Die dabei eingesetzten Therapieprinzipien sind offensichtlich von untergeordneter Bedeutung. Allerdings ist eine möglichst niedrige Glukokortikoiddosis anzustreben. Eine osteologische Untersuchung sollte bei allen RA-Patienten gemäß den Aufgreifkriterien der DVO-Leitlinie 2009 erfolgen.

Spezifische osteologische Therapie der Osteoporose bei RA

Die Osteoklasten spielen bezüglich der erosiven Gelenkveränderungen wie auch des systemischen BMD-Verlustes eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der RA. Es ergeben sich keine Unterschiede zur Bedeutung der Osteoklasten bei der primären Osteoporose.

Die DVO-Leitllinie 2009 gibt, bis auf die glukokortikoidabhängige Osteoporose, keine differentialtherapeutischen Empfehlungen zur Behandlung der sekundären Osteoporosen (17). Bislang fehlen für die Osteoporose bei RA klinische Studien mit dem harten primären Endpunkt Frakturreduktion. Allerdings wurden verschiedene solcher Studien durchgeführt, die den Surrogatparameter BMD-Veränderung zum Endpunkt haben.

Eine randomisierte kontrollierte Phase II-Studie liegt für den RANKL-Antikörper Denosumab vor. Ziel der Studie war es, den Effekt von Denosumab auf die Erosivität bei Patienten mit einer aktiven RA zu prüfen. In dieser Untersuchung über 12 Monate wurde auch die BMD-Veränderung an Hüfte und LWS unter 60 und 180 mg Denosumab bestimmt. Es kam an der Hüfte zu einem BMD-Anstieg von 1,6 bzw. 1,7 % und an der LWS von 3,0 bzw. 4,0 % (18).

Für die zugelassenen Bisphosphonate liegen ähnliche klinische Untersuchungen vor. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Pamidronat über drei Jahre zeigte einen signifikanten Anstieg der BMD-Werte an der LWS und nicht-signifikant an der Hüfte (19). Eine entsprechende Untersuchung mit Alendronat über 12 Monate bestätigte diese Ergebnisse (20). Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse gibt es keinen Anlass, für die Behandlung der Osteoporose bei RA andere Therapiemaßnahmen einzusetzen, als dies die DVO-Leitlinie 2009 für die primäre Osteoporose vorsieht. Der primäre Einsatz der Bisphosphonate sowie auch von Denosumab ist aufgrund der Wirkung auf die Osteoklasten vorzuziehen.

Abschließende Bemerkungen

Im rheumatologischen Versorgungsalltag ist ein besonderes Augenmerk für das Osteoporoserisiko der Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, nicht nur der rheumatoiden Arthritis, notwendig. Bereits im frühen Krankheitsverlauf kommt es zu einem raschen BMD-Verlust. Dies macht, wie beim Einsatz von Glukokortikoiden, eine frühzeitige Abklärung der osteologischen Situation und gegebenenfalls den frühzeitigen Einsatz einer antiresorptiven Therapie erforderlich. Eine konsequente Entzündungshemmung mit dem Ziel des Erreichens einer Remission ist, nicht nur aus rheumatologischen, sondern auch aus osteologischen Gründen anzustreben.                             

Dr. med. Winfried Demary
Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Osteologie
Bahnhofsplatz 5
31134 Hildesheim

Literatur

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