PSYCHONEUROIMMUNOLOGIE

PETRA-Projekt: Eine erweiterte Medizin und ihre Chancen für die RA

Als junger Forschungszweig bietet die Psychoneuroimmunologie neue Einsichten in das Zusammenspiel von Körper und Geist und legt dabei besonderes Augenmerk auf chronische Entzündungskrankheiten. Die Psychoneuroimmunologie (PNI) leistet damit einen wertvollen Beitrag für eine ganzheitliche Erweiterung der modernen Rheumatologie – und wird mit „PETRA“ durch ein Projekt des Innovationsfonds unterstützt.

Die Inzidenz rheumatischer Autoimmunerkrankungen nimmt weltweit zu (1) – die PNI hilft, ihr komplexes Entstehungsgefüge zu verstehen und setzt neue Impulse für eine personalisierte Therapie. 

Aufbruch in eine neue Medizin

Die Rheumatoide Arthritis (RA) bleibt aufgrund ihrer Komplexität für moderne Versorgungsstandards eine Herausforderung. Trotz bahnbrechender Erfolge rund um die Biologikatherapien zeigen sich fernab des Behandlungszimmers immer noch vielgestaltige Begleiterscheinungen: Neben körperlichen Symptomen, psychischen Belastungen und Einschränkungen im sozialen Miteinander führt die Erkrankung für die Betroffenen nicht selten zu Einkommensverlusten und Frühberentungen – ein Leidensdruck auf mehreren Ebenen also, der wiederum auf die Erkrankung rückwirken kann. Mit Blick auf die Betroffenen ist damit ergänzend zur Pharmakotherapie ein ganzheitlicher Therapieansatz wünschenswert.

Die PNI kommt diesem Anliegen nach und sieht den Menschen im Zentrum eines bio-psycho-sozialen Netzwerkes, indem sie die wechselseitigen Abhängigkeiten zwischen Psyche, Nerven-, Hormon- und Immunsystem untersucht. In ihrer Annahme, dass diese Systeme keine voneinander getrennten Einheiten sind, stellt sie gewissermaßen einen missing linkdar, über den sich „harte“ biochemische Labordaten mit „weichen“ psychosozialen Daten verbinden lassen. Die PNI hält damit das Potenzial bereit, einen in der Medizin lange gehegten Dualismus, d. h. die Trennung von Körper und Geist, zu überwinden. (2) Wer schon einmal den Eindruck hatte, dass Gesundheit wie auch das Auftreten von Krankheiten eine Verbindung zum persönlichen Lebensalltag haben könnten, findet hierfür in der PNI eine wissenschaftliche Basis – mitsamt der damit begründeten Hoffnung auf innovative Therapieansätze.

Wegbereitend für die PNI war die Erkenntnis, dass es eine „gemeinsame biochemische Sprache“ zwischen den oben genannten Systemen in Form geteilter Rezeptoren und Effektormoleküle gibt. (3) So besitzen beispielsweise Immunzellen wie T- und B-Lymphozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen Rezeptoren für verschiedene Neurotransmitter (darunter Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Histamin), aber auch für Neuropeptide (z. B. Neuropeptid Y oder Substanz P) und Hormone (z. B. Prostaglandine, Wachstumshormon, Cortisol, Corticotropin-Releasing-Hormon [CRH], Adrenocorticotropes Hormon [ACTH] oder auch endogene Opioide). (4) Da diese immunkompetenten Zellen und ihre Dialogmoleküle wiederum neuronale Zellpartner haben, ergibt sich im Umkehrschluss, dass das zentrale Nervensystem kontinuierlich und in Echtzeit über die Aktivität des Immunsystems informiert ist – und umgekehrt, das Immunsystem über die Aktivitäten des Nervensystems. (5) 

Auf diese Weise entsteht ein komplexes Gefüge zur Regulation jenes Prozesses, der im Zentrum des gegenwärtigen psychoneuroimmunologischen Interesses steht und auch bei Erkrankungen wie RA eine maßgebliche Rolle spielt: die Entzündung. (6)


Entzündung gleich Stress

Aus Sicht der PNI kommt es immer dann zu einer Entzündungsreaktion, wenn der Organismus ge- oder überfordert – also gestresst – wird. Dabei macht es für den Organismus keinen Unterschied, ob der Stressor physischer oder psychischer Natur ist. Inwieweit jedoch stressbedingte Entzündungsreaktionen gesundheitliche Konsequenzen für den Organismus haben, hängt von der Stressdauer und -intensität ab, wie im Folgenden deutlich wird.

Im Zuge einer akuten Stressreaktion (materiellen oder immateriellen Ursprungs) führt die Aktivierung des sympathischen Nervensystems u. a. zu einem kurzfristigen Anstieg von entzündlichen Parametern wie Interleukin-1 und -6 (IL-1, IL-6) oder dem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF) als Ausdruck der zellulären T-Helfer-Typ 1 (TH1)-Immunaktivität. (7) Diese Anpassungen stellen eine Art ersten Abwehrwall des Immunsystems dar, um z. B. auf eine Verwundung schnell reagieren zu können. 

Längerfristige Entzündungsaktivität ist jedoch potenziell schädigend für körpereigenes Gewebe (8), weswegen es in der Regel zu Gegenregulationsmechanismen kommt, sobald die Gefahr gebannt ist. So werden die entzündlichen Proteine selbst zu Triggern für die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse, die daraufhin über CRH und ACTH letztlich zu einer Cortisolfreisetzung mit entzündungshemmender Wirkung führt. Die zelluläre TH1-Aktivität wird damit inklusive ihrer Entzündungsaktivität zugunsten einer humoralen T-Helfer-Typ 2 (TH2)-Immunaktivität gesenkt (TH1/TH2-Shift). (8, 9)

Dauert eine Stressreaktion an, steuert der Körper zunächst durch vermehrte Cortisolausschüttung gewebeschützend dagegen (Hypercortisolismus), untergräbt damit allerdings die TH1-Immunität, die beispielsweise zur Abwehr von viralen Erregern oder auch zur Wundheilung notwendig ist. (9) So konnte in der Tat gezeigt werden, dass experimentell zugefügte Schleimhautwunden bei Zahnmedizinstudierenden um 40 % langsamer heilten, wenn sie sich kurz vor einer Semesterprüfung befanden. (10) Auch führte psychosoziale Belastung bei gesunden Probanden zu einer erhöhten Anfälligkeit für Viruserkrankungen. (11) 

Handelt es sich jedoch um andauernden oder außergewöhnlich intensiven Stress, z. B. jenem, der in den sensiblen Phasen frühkindlicher Entwicklung auftritt, kann es zu einer Erschöpfung der HPA-Achse kommen („Crash im Stresssystem“). (12) Tritt nun Stress auf, wird Cortisol einerseits in geringeren Mengen freigesetzt (Hypocortisolismus), andererseits wird auf das noch vorhandene Cortisol vermindert reagiert (Glukokortikoidresistenz), weshalb der stressbedingten TH1-Immunität nichts mehr entgegengesetzt werden kann – die Konsequenz sind ungebremste Entzündungsreaktionen und die damit verbundene Gefahr, langfristig an den Folgen der chronischen Entzündungsanstiege zu erkranken. (13) 
 

Die PNI der rheumatoiden Arthritis

Während die Ursache der RA bislang in einer Verbindung aus Genetik und Umweltfaktoren wie Zigarettenkonsum oder Nahrungsbestandteilen gesehen wird (14, 15), tragen die psychoneuroimmunologischen Überlegungen möglicherweise zu einem umfassenderen ätiopathogenetischen Verständnis der RA bei. Stress könnte demnach tatsächlich ein Dreh- und Angelpunkt der autoimmunen Entzündungsaktivität sein, nachdem er in verschiedenen Studien mit klinischer Verschlechterung der RA (16) und einem Anstieg von entzündlichen Zytokinen in Verbindung gebracht wurde. (17) Auch die bei RA-Patienten nachgewiesene Glukokortikoidresistenz und verminderte Cortisolantwort bei Stress könnte das PNI-Modell der Entzündungserkrankungen widerspiegeln. (18, 19) 

Interessanterweise gehen belastende Lebensereignisse dem Ausbruch der RA überdurchschnittlich häufig voraus, was die Bedeutung von Stress zusätzlich betont. (20) Es gibt zudem, wie bereits angesprochen, Hinweise darauf, dass die Grundlagen für ein dysfunktionales Stressregulationssystem bereits in der Kindheit gelegt werden können – so sind stressbehaftete oder gar traumatische Erfahrungen aus der Kindheit wie ein überstrenger Erziehungsstil, Zurückweisung oder auch Missbrauch 20 Jahre später mit erhöhten Entzündungswerten verbunden (21) und steigern das Risiko für Autoimmunerkrankungen. (22)

Ungeachtet der Frage nach Henne und Ei können sich bei RA eine Reihe von Komorbiditäten wie Depression oder Angst zeigen, welche ihrerseits auch mit verstärkten Entzündungsprozessen einhergehen und insgesamt mit ungünstigerem Outcome und geringerer Lebenserwartung verbunden sind. (23) Die PNI betreibt hier jedoch nicht nur Schwarzmalerei – auch die Forschung zu den sog. „Positivfaktoren“ der PNI nimmt stetig zu. So konnte z. B. nachgewiesen werden, dass bei Patienten mit RA positive Einflüsse wie „heiteres Lachen“ entzündungshemmende Effekte nach sich ziehen. (24) Doch wie lassen sich alle diese neuen Einsichten in das Körper-Psyche-Zusammenspiel für die Praxis tatsächlich nutzbar machen?
 

Gesundheits- und Lebenskompetenz mit PETRA

Mit dem Programm zur personalisierten Therapie von rheumatoider Arthritis – kurz PETRA* – bietet der Innovationsfonds eine Möglichkeit, die Erkenntnisse der PNI gewinnbringend für Betroffene in die Regelversorgung der modernen Rheumatologie zu integrieren. Das Projekt will dadurch die Kompetenz im Umgang mit der Erkrankung stärken.

PETRA sieht den Menschen im Mittelpunkt einer individuellen Behandlung, die eine gesundheitskompetente Persönlichkeitsentwicklung initiieren und nachhaltig fördern will. Durch das Programm sollen die Remissionsraten bei RA gesteigert und Verbesserungen in den Krankheitsverläufen Betroffener erreicht werden. Letztlich wird mit PETRA zusätzlich zur fachkundigen Behandlung des Rheumatologen ein psychologisch erweitertes Angebot für Betroffene geschaffen, die allzu oft unter großem Leidensdruck stehen.            

David Hilber– Berufsverband der Präventologen, e.V., Gneisenaustraße 42, 10961 Berlin, david.hilber@tirol-kliniken.at | Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Christian Schubert– Medizinische Universität Innsbruck, Klinik für Medizinische Psychologie, Schöpfstrasse 23a, 6020 Innsbruck, christian.schubert@i-med.ac.at | Prof. Dr. Dr. Kurt S. Zänker– Universität Witten/Herdecke, Fakultät für Medizin, Institut für Immunologie, Stockumer Straße 10, 58453 Witten, Kurt.Zaenker@uni-wh.de  

* Förderkennzeichen 01NVF17045 (Projekt des Innovationsfonds nach § 92a SGB V) 

Literatur:1 Lerner A et al., IJCD 2015; 3(4): 151-155 | 2 Schubert S. In: Schubert C, Editor. Psychoneuroimmunologie und Psychotherapie. 2. Stuttgart, New York: Schattauer; 2015. p. 68-116 | 3 Blalock JE. Immunol Today 1994; 15(11): 504-511 | 4 Wrona D. J Neuroimmunol 2006; 172(1-2): 38–58 | 5 Besedovsky H, Sorkin E. Clin Exp Neuroimmunol 1977; 27(1): 1-12 | 6 Schubert C et al. In: Adler RH et al., Editors. Psychosomatische Medizin. 7. München: Elsevier; 2011. p. 82–97 | 7 Dragoş D, Tănăsescu MD. JML 2010; 3: 10-18 | 8 Naugler WE, Karin M. Trends Mol Med 2008; 14(3): 109–119 | 9 Elenkov IJ, Chrousos GP. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 583–595 | 10 Marucha PT et al. Psychosom Med 1998; 60: 362-365 | 11 Cohen S et al., New Engl J Med 1991; 325: 606-612 | 12 Van Houdenhove B et al., Med Hypotheses 2009; 72: 701–705 | 13 Besedovsky HO, del Rey A. Brain Behav Immun 2007; 21: 34-44 | 14 Kurkó J et al., Clin Rev Allergy Immunolo 2013; 45: 170–179 | 15 Silman A, Pearson J. Arthritis Res 2002; 4(Suppl3): 265-272 | 16 Herrmann M et al., Rheumatic Dis Clin North Am 2000; 26: 737-763 | 17 Davis MC et al., Brain Behav Immun 2008; 22: 24-32 | 18 Motivala SJ et al., Arthritis Rheum 2008; 58(2): 376-383 | 19 Heim C et al., Psychoneuroendocrinology 2000; 25: 1-35 | 20 Marcenaro M et al., Ann N Y Acad Sci 1999; 876: 419-425 | 21 Danese A et al., PNAS 2007; 104(4): 1319-1324 | 22 Dube SR et al., Psychosom Med 2009; 71: 243–250 | 23 Sturgeon JA et al., Nat Rev Rheumatol 2016;12(9): 532–542 | 24 Matsuzaki T et al., Rheumatology (Oxford) 2006; 45(2): 182-186