SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Gemischte Ergebnisse zu neuen Therapien: Anifrolumab, Baricitinib und Ustekinumab

Abb.: Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum Einsatz von

Abb.: Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum Einsatz von

Wieder gibt es einen herben Rückschlag bei der Entwicklung neuer Biologika-Therapien bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) zu vermelden.

In einer ersten von zwei Phase-III-Studien (TULIP 1) verfehlte der Anti-Typ-1-Interferon (IFN)-Rezeptorblocker Anifrolumab den primären Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens nach 12 Monaten, gaben die beiden Hersteller AstraZeneca und MedImmune bekannt. Positive Daten gibt es derweil aus einer Phase-II-Studie zu dem JAK-Inhibitor Baricitinib als einem bei SLE gänzlich neuen Therapieprinzip zu berichten, das jetzt in der bei dieser Indikation so kritischen Phase-III geprüft werden soll. Erfolgreich in einer Phase-II-Studie getestet wurde überdies auch der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab.

Mit Belimumab ist – nach mehreren signifikant positiven Phase-III-Studien – bislang nur ein einziges Biologikum für den SLE zugelassen. Nach der Einführung des BLyS-Inhibitors im Jahr 2011 sind in der Folge diverse (oft in Phase-II noch vielversprechend erscheinende), in der Regel an der B-Zelle ansetzende Biologika wie Tabalumab, Epratuzumab oder zuletzt Blisibimod in Phase-III-Studien gescheitert. Noch etwas unklar ist die Situation in Bezug auf Atacicept angesichts gemischter Phase-II-Ergebnisse – derzeit dürfte dies der einzige noch verbleibende „biologische Therapiekandidat“ für die nähere Zukunft sein. Inwieweit künftig orale JAK-Inhibitoren wie Baricitinib ins Geschehen eingreifen können, bleibt nach den bisherigen, frustrierenden Erfahrungen aus Phase-III-Studien fraglich, zumal auch hier, wie schon im Hinblick auf Belimumab, primär Haut und Gelenke, weniger aber die wirklich kritischen SLE-Manifestationen gebessert zu werden scheinen.
 

Anifrolumab: Weitere Enttäuschung in Phase-III-Studie 

Für viele Rheumatologen kam das jetzt berichtete Scheitern von Anifrolumab in der Phase-III-Studie TULIP 1 letztlich unerwartet nach den sehr positiv bewerteten Ergebnissen einer Phase-IIb-Studie zu dem monoklonalen Antikörper, der an die Untereinheit 1 des Typ-1-IFN-Rezeptors bindet und die Aktivität aller fünf Typ-1-Interferone hemmt. In der erstmals auf dem ACR-Kongress 2015 präsentierten und zwischenzeitlich publizierten Phase-IIb-Studie MUSE waren 305 Patienten mit aktivem SLE zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) auf 300 oder 1.000 mg Anifrolumab i.v. alle 4 Wochen oder Placebo randomisiert worden. Im Anifrolumab 300 mg-Arm hatten 34,3 vs. 16,6 % (Placebo) der Patienten den primären Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens plus einer Reduktion der Steroiddosis auf <10 mg/Tag an Tag 169 erreicht (p=0,014). An Tag 365 wiesen schließlich 62,6 % der Patienten in der 300 mg-Gruppe ein SRI-4-Ansprechen auf vs. 40,2 % unter Placebo (p<0,001), was Studienleiter Richard Furie, New York (USA), damals zu der Aussage verleitete, dies seien die besten je in einer Phase-II-Studie zum SLE gesehenen Ergebnisse. (1) Auf der anderen Seite meldeten einige Lupologen schon seinerzeit Bedenken an, so z. B. am Therapieprinzip (der Vorläufer Sifalimumab überzeugte in Phase-II nur bedingt, die Entwicklung wurde zugunsten von Anifrolumab eingestellt), am unklaren Einfluss der IFN-Gensignaturen auf das Ansprechen (eine konsistente Assoziation mit letzterem war vor allem bei Sifalimumab nicht gegeben) und hinsichtlich der verwirrenden Tatsache, dass die 1.000 mg-Dosis eben nicht nur nicht besser als die 300 mg-Dosis war, sondern im Gegenteil sogar deutlich schlechter als diese abschnitt.

In die nachfolgenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Evaluation der Sicherheit und Effektivität von Anifrolumab wurden Patienten mit mäßig bis schwer aktivem, Autoantikörper-positiven SLE eingeschlossen. In TULIP 1 wurden 460 Patienten im Verhältnis 1:2:2 auf i.v. Anifrolumab 150 oder 300 mg oder Placebo alle 4 Wochen (plus SoC) randomisiert, in TULIP 2 (im Verhältnis 1:1) erhielten 373 SLE-Patienten Anifrolumab 300 mg i.v. oder Placebo alle 4 Wochen (plus SoC). Laut Angaben der Hersteller verfehlte Anifrolumab nun in der TULIP-1-Studie den primären Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens nach 12 Monaten. (2) 

Die Ergebnisse der zweiten Phase-III-Studie werden später in diesem Jahr erwartet. Erst im Anschluss soll dann eine detaillierte Auswertung beider Studien erfolgen, die das Ansprechen in Subgruppen genauer erfasst, so z. B. bei Teilnehmern mit höherer Krankheitsaktivität oder IFN-Gensignatur (dies betrifft 60-80 % der SLE-Patienten) zu Studienbeginn. Gute Effekte von Anifrolumab bei selektierten Subgruppen liegen also durchaus noch im Bereich des Möglichen. Jenseits des SRI-4-Ansprechens werden dann auch genauere Daten zur Steroideinsparung, Reduktion von Flares und Verbesserung der Hautmanifestation (CLASI) vorliegen.
 

Baricitinib: Positive Daten aus Phase-II-Studie

Erstmals auf dem EULAR-Kongress 2018 präsentiert und kurz darauf im Lancet publiziert wurden von einer internationalen Studiengruppe um Daniel J. Wallace, Los Angeles (USA), die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu dem JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib bei aktivem SLE. In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 24-wöchige Phase-II-Studie wurden zwischen März 2016 und April 2017 in 78 Zentren in 11 Ländern insgesamt 314 erwachsene Patienten ≥18 Jahre mit (eher moderat) aktivem SLE (klinischer SLEDAI-2K ≥4 Punkte) mit Haut- oder Gelenkbeteiligung eingeschlossen. Im Verhältnis 1:1:1 erhielten die Teilnehmer zusätzlich zur SoC 1x täglich Baricitinib 2 mg, Baricitinib 4 mg oder Placebo für 24 Wochen. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil von Patienten, die eine Resolution der Arthritis oder des Hautbefalls gemäß Definition des SLEDAI-2K-Index in Woche 24 erreichten. Die Analysen zur Effektivität und Sicherheit von Baricitinib schlossen alle Patienten ein, die zumindest eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. (2)

Im Ergebnis wurde in der Studie in Woche 24 eine Resolution von Arthritis oder Hauterythemen gemäß dem SLEDAI-2K von 67,3 % der 104 Patienten unter Baricitinib 4 mg (Odds ratio, OR vs. Placebo 1,8; p=0,0414) und 58 % der 105 Patienten unter Baricitinib 2 mg (OR 1,3; p=0,39) im Vergleich zu 53,3 % unter Placebo (n=105) erreicht. Ein signifikanter Vorteil der 4 mg-Dosis nach 24 Wochen war auch in Bezug auf das SRI-4-Ansprechen (64,6 vs. 47,6 %), nicht aber für die 2 mg-Dosis (51 %), erkennbar. Auch hinsichtlich des Erreichens eines Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) zeigte sich die 4 mg-Dosis gegenüber Placebo signifikant überlegen. In der Sicherheitsanalyse zeigten sich nur geringe Unterschiede im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse (UE), schwere UE wurden unter Baricitinib bei je 10 % der Patienten (vs. 5 % unter Placebo) beobachtet, Todesfälle gab es keine. Zu schweren Infektionen kam es bei 6 % (4 mg), 2 % (2 mg) und 1 % (Placebo) der Teilnehmer. Aufgrund entsprechender Meldungen standen auch thromboembolische Komplikationen im Fokus, wobei nur eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) unter 4 mg Baricitinib registriert wurde. 

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass 1x täglich Baricitinib 4 mg (nicht aber die 2 mg-Dosis) bei akzeptablem Nutzen/Risiko-Profil signifikant Arthritis und Hauterytheme bei mit einer Standardtherapie nicht adäquat kontrollierten Patienten mit aktivem SLE verbessert. Seitens des Herstellers wurde bereits die Durchführung einer Phase-III-Studie angekündigt. Abzuwarten bleibt, ob hierin dann auch aktivere SLE-Patienten eingeschlossen werden, die genauere Aussagen zum Stellenwert von Baricitinib bei SLE erlauben würden. Derzeit sind primär die Effekte auf Gelenke und Haut evident, es fehlen aber bislang weitestgehend Daten zu Veränderungen der serologischen Aktivität des SLE (Anti-dsDNA-Antikörper, Komplement). Eine gewisse Skepsis zu den weiteren Erfolgsaussichten von Baricitinib bei SLE erscheint daher durchaus angebracht. 
 

Auch Ustekinumab punktet in Phase-II

Erstmals auf dem EULAR-Kongress 2018 vorgestellt und nun hochrangig publiziert wurde von einer internationalen Studiengruppe um Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit dem IL-12/23-Antagonisten Ustekinumab. In einer 3:2-Randomisierung erfolgte hier bei 102 Patienten mit seropositivem, aktiven SLE die Gabe von Ustekinumab mit ~6 mg/kg i.v. als Aufsättigung (260 mg für Patienten mit 35–55 kgKG, 390 mg für Patienten >55 und ≤85 kgKG und 520 mg für Patienten >85 kgKG) oder Placebo gefolgt von 90 mg Ustekinumab s.c. oder Placebo alle 8 Wochen s.c zusätzlich 
zur SoC. 

Primärer Endpunkt war in diesem Fall wieder das SRI-4-Ansprechen in Woche 24. Mit 62 vs. 33 % zeigte sich Ustekinumab bezüglich des Anteil der Teilnehmer, die einer SRI-4-Response erreichten, als signifikant überlegen (p=0,006), relevante Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (4) Doch auch hier bleiben Zweifel angesichts nur geringer Effekte von Ustekinumab auf die serologische Aktivität (Anti-dsDNA-Antikörper und C3) und einer Wirkung primär auf die „weichen“ SLE-Domänen Haut und Gelenke. In Anbetracht der bekannt guten Verträglichkeit dieser Therapie befürworten die Autoren jedenfalls eine weitere Evaluation in einer Phase-III-Studie, die auch bereits angelaufen ist. 

Wie auch im Fall von Baricitinib so sind auch zur Phase-II-Studie zu Ustekinumab für den ACR-Kongress 2018 vertiefende Daten zum Einfluss auf den Interferon (IFN)-Signalweg, der in beiden Fällen zumindest eine gewisse Rolle für das Therapieergebnis zu spielen scheint, angekündigt.  
 

Quellen:

  1. Arthritis Rheumatol 2017; 69(2): 376-386 
  2. Pressemitteilung AstraZeneca und MedImmune, 31. August 2018
  3. Lancet 2018; 392(10143): 222-231
  4. Lancet 2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)32167-6