GICHTARTHRITIS

Neue Studie zu reno- und kardioprotektiven Effekten von Febuxostat: Fragen bleiben offen

Wird bei Gichtpatienten mit dem Standardmedikament Allopurinol der in Leitlinien empfohlene Serumharnsäure-Zielwert <6 mg/dl verfehlt, steht mit dem selektiven Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat eine effektive Therapiealternative zur Verfügung, in Bälde gilt dies auch für die Kombination aus Allopurinol und dem URAT-Inhibitor Lesinurad. Für Febuxostat ist dessen Einsatz bei kardiovaskulären Erkrankungen limitiert – die US-amerikanische CARES-Studie zeigte für Gichtpatienten im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse eine Nichtunterlegenheit versus Allopurinol, jedoch waren die Endpunkte kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität erhöht. Weitere Daten zu den zuvor postulierten kardio- und renoprotektiven Effekten von Febuxostat lieferte jetzt die auf dem ESC-Kongress 2018 in München vorgestellte FREED-Studie.

Im Gegensatz zu CARES wurde Febuxostat in der deutlich kleineren randomisierten Studie FREED mit Placebo verglichen, eine mögliche Verzerrung zu Ungunsten von Febuxostat durch potenziell kardioprotektive Effekte von Allopurinol war hier also (weitgehend) ausgeschlossen. In der japanischen Studie erhielten 1.070 Gichtpatienten mit erhöhten Serumharnsäure-Spiegeln (>7,0 bis ≤9,0 mg/dl), ≥65 Jahre und erhöhtem Risiko für zerebrale, kardiovaskuläre oder renale Ereignisse (aufgrund Hypertonie, Typ-2-Diabetes, Niereninsuffizienz, früheren kardio- oder zerebrovaskulären Ereignissen) über einen Zeitraum von drei Jahren Febuxostat (schrittweise Auftitration von 10 auf 40 mg binnen 8 Wochen) oder Placebo (in CARES waren es zum Vergleich beinahe 6.200 Patienten, auch wurde in dieser Studie bei Bedarf auf die in Deutschland übliche 80 mg-Dosis auftitriert). Im Placeboarm war bei einem Anstieg des Serumharnsäure-Spiegels der Einsatz von Allopurinol (100 mg) gestattet, wovon in 27 % der Fälle Gebrauch gemacht wurde. (1)

Inkonklusive Ergebnisse der FREED-Studie

Der primäre kombinierte Endpunkt der auf einer Hot-Line Session von Kunihiko Matsui, Kumamoto (Japan), präsentierten Studie setzte sich aus Gesamtmortalität, zerebrovaskuläre Erkrankung, nicht-tödliche KHK, Herzinsuffizienz-Hospitalisierung, therapiepflichtige atherosklerotische Erkrankung, Nierenfunktionsstörung und Vorhofflimmern zusammen, war also sehr weit gefasst, was die Interpretation der Daten entsprechend schwierig gestaltet. So räumte Matsui ein, dass dies statistischen Aspekten geschuldet, die Studie also im Grunde schlicht „underpowered“ war. Im Ergebnis wurde der primäre Endpunkt unter Febuxostat (in einer mittleren Dosis von lediglich 29 mg/Tag) signifikant um 25 % reduziert (23,3 vs. 28,7 %; p=0,017). Der fast alleinige Treiber dieses Befundes bestand in der signifikanten Reduktion renaler Ereignisse um 25,5 % (16,2 vs. 20,5 %; p=0,041). Für eine valide Aussage in puncto renoprotektiver Effekte erscheinen die Fallzahlen (87 vs. 109) zu gering, in noch stärkerem Maß gilt dies für die kaum ins Gewicht fallenden kardio- oder zerebrovaskulären Endpunkte, für die in keinem Fall statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen generiert wurden, gleiches gilt auch für das Auftreten unerwünschter Ereignisse (24,6 vs. 25,3 %; p=0,83). Letztlich lassen sich also weder eine Kardioprotektion noch ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse durch Febuxostat ausschließen, wobei dessen geringe Dosis (die mittleren Serumharnsäure-Werte wurden dennoch auf 4,4 vs. 6,1 mg/dl gesenkt) die Aussagekraft der Studie noch weiter verringert. (1) 

In Summe bleibt die Frage zum Einfluss von Febuxostat auf das kardiovaskuläre Risiko bei Gichtpatienten offen, Antworten wird womöglich noch die europäische „Schwesterstudie“ zu CARES liefern, die seitens der EMA initiiert wurde. In Bezug auf eine positive Wirkung auf Nierenfunktionsstörungen wurde auf dem ESC spekuliert, dass Febuxostat gegebenenfalls weniger eine „echte“ Renoprotektion (bei vorbestehender Niereninsuffizienz) bietet, aber zur Prävention der Mikroalbuminurie beitragen könnte.  

Ungeachtet dessen bleibt weiter die sehr gute Effektivität von Febuxostat in der Harnsäurereduktion bei Patienten auch mit teils stark eingeschränkter Nierenfunktion zu konstatieren, die in einer US-amerikanischen Phase-III-Studie von Kenneth Saag, Birmingham, und Kollegen zu einer Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ebenso wie dessen renale Sicherheit erneut bestätigt wurde. (2)
 

Quellen:
1 ESC-Kongress, Hot-line Session 4, 28. August 2018
2 Arthritis Rheumatol 2018; doi: 10.1002/art.40685