GICHTARTHRITIS

SGLT2-Inhibition: Duales Wirkprinzip am Horizont?

Bei Typ-2-Diabetes kommen – oft in Kombination mit Metformin – zunehmend SGLT2-Inhibitoren als effektive orale Antidiabetika zum Einsatz, die zudem das bei diesen Patienten vielfach erhöhte kardiovaskuläre und renale Risiko potenziell reduzieren können. Der in Deutschland zwar zugelassene, aber vom Hersteller wieder vom Markt genommene Vertreter dieser Substanzklasse, Canagliflozin, reduzierte in einer Post-hoc-Analyse zweier Studien nicht nur den Serumharnsäure-Spiegel, sondern halbierte auch das Risiko für Gichtschübe. Mit Empagliflozin und Dapagliflozin sind hierzulande zwei SGLT2-Inhibitoren verfügbar, eine Prüfung in Phase-III-Studien wäre sicher wünschenswert. 

Bei Canagliflozin handelt es sich um einen SGLT2-Inhibitor, der bei Typ-2-Diabetes positive Effekte ausübt wie eine Verringerung des Glukose-Spiegels, des Gewichts und Blutdrucks, und zudem eine bessere Kontrolle der Albuminurie erlaubt. Wie für andere SGLT2-Inhibitoren wurde auch eine Reduktion des Serumharnsäure-Spiegels nachgewiesen. Um zu evaluieren, ob Canagliflozin bei Gicht protektive Effekte entfalten könnte, analysierte ein internationales Team um Bruce Neal, Sydney (Australien), die Daten des Phase-III-Programms CANVAS mit zwei randomisierten, klinischen Studien, in denen Canagliflozin 1x 100 oder 300 mg/Tag mit Placebo bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko verglichen wurde. 5.795 Patienten hatten Canagliflozin und 4.347 Placebo über median 3,6 Jahre erhalten, überwiegend waren dies Männer (mittleres Alter 63 Jahre) mit Diabetes über im Mittel 13,5 Jahre. Zu Baseline betrug der Serumharnsäure-Spiegel im Mittel 349 mmol/l, bei 40 % lag er über 360 mmol/l bzw. 6 mg/dl. Eine Gicht-Diagnose hatten 5 % der Patienten. 

Canagliflozin: Harnsäuresenkung und Schubreduktion 

Die Differenz in der Reduktion des Serumharnsäure-Spiegels unter Canagliflozin gegenüber Placebo betrug 6,7 % (95% KI -7,3 bis -6,1), entsprechend einer Absenkung um -23,3 mmol/l (95% KI -25,4 bis -21,3). Bereits beim ersten Follow-up (Woche 6) war dieser Effekt gegeben und blieb im weiteren Verlauf bestehen. Signifikante Reduktionen der Serumharnsäure unter Canagliflozin zeigten sich bei Patienten ≥65 Jahre (-7,4 vs. -6,1 %; p=0,019), Frauen (-9,1 vs. -5,4 %; p<0,0001), mit Adipositas (-7,3 vs. -5,8 %; p=0,017), Typ-2-Diabetes seit <12 Jahren (-7,7 vs. -5,7 %; p=0,001), HbA1c-Wert <8 % (-9,1 vs. -4,9 %; p<0,0001) und einer eGFR >60 ml/min./1,73 m2(-7,3 vs. -4,0 %; p<0,0001). Überdies wurde die Wahrscheinlichkeit für einen Gichtschub oder Neubeginn einer Gichttherapie unter dem SGLT2-Inhibitor signifikant reduziert mit einer Hazard ratio (HR) von 0,53 (95% KI 0,40-0,71; p<0,0001). Die Rate von Gichtschüben oder der Neuverordnung einer Gichttherapie betrug unter Canagliflozin im Vergleich zu Placebo 4,1 vs. 6,6 pro 1.000 Patientenjahre (PJ). Bei separater Auswertung ergaben sich Raten von 2,0 vs. 2,6/1.000 PJ (HR 0,64; p=0,046) für Gichtschübe und 3,3 vs. 5,4/1.000 PJ für den Beginn einer neuen Gichttherapie (HR 0,52; p<0,0001). (1)

Anlass für Euphorie besteht aufgrund dieser Daten nicht, bedenkt man, dass die Reduktion der Serumharnsäure verglichen mit jenen gut 25 % unter Allopurinol oder Febuxostat recht bescheiden ausfällt. Dennoch deutet sich eine protektive Wirkung an, die die Rationale für SGLT2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetikern mit Gicht oder hohem Risiko dafür liefern könnte. Darauf deutet auch eine große Kohortenstudie von Michael Fralick, Toronto (Kanada) und Kollegen, in der bei Typ-2-Diabetikern das Risiko für Gicht unter SGLT2-Inhibitoren versus GLP1-Rezeptoragonisten 36 % niedriger war. (2)  Interessant ist, wie Tuhina Neogi, Boston (USA), in einem Editorial anmerkt, dass Canagliflozin womöglich das Potenzial für eine duale Strategie hat, in dem mit einem Medikament Hyperurikämie und Gichtprophylaxe adressiert werden könnten. Überdies kann spekuliert werden, dass sich das bei Gicht erhöhte kardiovaskuläre, metabolische und renale Risiko reduzieren lässt. Vor genaueren Aussagen bleibt auf die Durchführung von Phase-III-Studien zu SGLT2-Inhibitoren bei Gichtpatienten zu hoffen. (3)            

Quellen:
1 Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e220-e228 
2 Ann Intern Med 2020; doi: 10.7326/M19-2610
2 Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e197-e199