RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Weiterer JAK-Inhibitor erfolgreich in Phase-III-Studien geprüft

Auch wenn eine künftige Einführung auf den europäischen Markt nach derzeitigem Stand wohl eher unwahrscheinlich sein dürfte, seien an dieser Stelle die Ergebnisse zweier insgesamt positiver Phase-III-Studien zu dem oralen JAK-Inhibitor Peficitinib bei rheumatoider Arthritis (RA) in der Situation nach Methotrexat (MTX)- respektive csDMARD-Versagen vorgestellt. Bereits im März 2019 wurde Peficitinib in einer 1x täglichen Dosierung von 50 und 100 mg in Japan zur Therapie der RA nach Ineffektivität von csDMARDs zugelassen. Aufgrund diverser Ähnlichkeiten mit anderen JAK-Hemmern und hier vor allem Tofacitinib wäre eine globale Entwicklung der Substanz vermutlich wenig aussichtsreich.

Zunächst zur von Yoshiya Tanaka, Kitakyushu (Japan), und Kollegen kürzlich publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie RAJ3, in der die Effektivität und Sicherheit von Peficitinib bei RA-Patienten aus Japan, Taiwan und Südkorea mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs geprüft wurde. Insgesamt 507 Patienten waren hierin für 52 Wochen auf Peficitinib 100 mg/Tag, Peficitinib 150 mg/Tag, Placebo oder open-label Etanercept randomisiert worden. Nach 12 Wochen wurden die Placebo-Patienten auf eine der beiden Peficitinib-Dosierungen geswitcht. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, als sekundäre Endpunkte wurden kontinuierlich erfasst u. a. das ACR20/50/70-Ansprechen, der DAS28-Score und unerwünschte Ereignisse.


Gute Wirksamkeit nach csDMARD- und MTX-Versagen

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 erreichten signifikant mehr Patienten unter Peficitinib 100 mg (57,7 %) und 150 mg (74,5 %) im Vergleich zu Placebo (30,7 %) (je p<0,001). Das ACR50/70-Ansprechen war für beide Peficitinib-Dosierungen ebenfalls höher als unter Placebo. Die Verbesserungen im ACR-Ansprechen konnten bis Woche 52 aufrechterhalten werden. Die Reduktion von DAS28-CRP bzw.- ESR sowie im SJC respektive TJC ab Baseline bis Woche 12 war unter beiden Peficitinib-Dosierungen versus Placebo wiederum signifikant größer (p<0,001). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in allen Therapiearmen ähnlich, schwere Infektionen und Herpes zoster waren häufiger unter dem JAK-Hemmer, ohne dass eine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Für Peficitinib 1x täglich war somit eine gute Wirksamkeit bei zugleich akzeptabler Verträglichkeit in diesem überwiegend japanischen Kollektiv erkennbar. (1)

Die zweite, alleine in Japan durchgeführte randomisierte, doppelblinde, Parallelgruppen, placebokontrollierte Phase-III-Studie RAJ4, die parallel Tsutomu Takeuchi, Tokyo (Japan), und Kollegen veröffentlichten, umfasste RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX. Insgesamt 519 Patienten wurden hierin (in Kombination mit MTX) im Verhältnis 1:1:1 für 52 Wochen auf Peficitinib 100 oder 150 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Auch hier wechselten in Woche 12 Non-Responder von Placebo auf Peficitinib, alle anderen Placebo-Patienten dann in Woche 28. Primärer Endpunkt war wieder das ACR20-Ansprechen in Woche 12 sowie hier die Veränderung im van der Heijde-modifizierten Total Sharp Score (mTSS) von Baseline bis Woche 28. Im Ergebnis erreichten signifikant mehr Patienten unter Peficitinib 100 und 150 mg/Tag (58,6 bzw. 64,4 %) gegenüber Placebo (21,8 %) ein ACR20-Ansprechen in Woche 12 (je p<0,001). Auch im ΔmTSS bis Woche 28 zeigten sich mit 1,62 (100 mg) bzw. 1,03 (150 mg) signifikante Vorteile im Vergleich zu Placebo (3,37) (je p<0,001). Wie in der RAJ3-Studie traten vermehrt schwere Infektionen und Herpes zoster unter Peficitinib auf sowie für JAK-Hemmer typische Veränderungen hämatologischer und biochemischer Parameter. Auch in dieser Studie zeigte sich somit eine recht gute Effektivität in puncto Reduktion der Krankheitsaktivität und in diesem Fall Hemmung der radiologischen Progression bei einem – auch im Vergleich zu den anderen JAK-Inhibitoren – akzeptablem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. (2) Dennoch wollte man bei der Zulassung in Japan wohl auf Nummer Sicher gehen, da neben der 100 mg-Dosis auch die (in diesen beiden Phase-III-Studien gar nicht geprüfte) 50 mg-Dosierung zugelassen wurde, nicht aber die 150 mg/Tag-Dosierung, die eigentlich am effektivsten war.                  

Quellen:
1  Ann Rheum Dis 2019; 78(10): 1320-1332
2  Ann Rheum Dis 2019; 78(10): 1305-1319