EULAR-KONGRESS 2018

Neuigkeiten zur Therapie aus Amsterdam

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Auch beim diesjährigen EULAR-Kongress wurde zum Thema medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) eine Menge Neues geboten. Das gilt für konventionelle Substanzen wie das bewährte Methotrexat (MTX) ebenso wie für die JAK-Inhibitoren und Biologika sowie deren Biosimilars.

Konventionelle DMARDs: MTX im Fokus 

Da aus früheren Studien bekannt ist, dass konventionelle DMARDs (csDMARDs) mit zunehmendem BMI an Wirkung verlieren, kommt zwei Studien besondere Bedeutung zu, in denen die Praktikabilität deutlich höherer MTX-Dosen als bisher angewendet getestet wurde. In der offenen italienischen Pilotstudie STEMETRA über 12 Wochen erwies sich dabei eine vierwöchige Startdosis von 50 mg MTX s.c., gefolgt von je vier Wochen MTX 25 und 15 mg als bestens verträglich – kein Abbruch wegen Toxizität – und zugleich hochwirksam: Nach 12 Wochen bot rund die Hälfte der Patienten eine komplette Remission (EULAR 2018; SAT0228). (1) Eine britische Datenbank-Auswertung mit 8.394 Patienten bestätigte zum einen eine deutlich bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit der subkutanen gegenüber der oralen MTX-Applikation, zum anderen erwiesen sich Dosierungen bis 40 mg/Woche als gut verträglich und wirksam (EULAR 2018; SAT0235). (2) Der Effekt einer größeren Aufteilung der MTX-Wochendosis wurde bei 55 japanischen Patienten untersucht (EULAR 2018; SAT0258). (3) Die Aufteilung von MTX in drei Wochendosen gegenüber der einmal wöchentlichen Gabe reduzierte die Polyglutamylation der Erythrozyten und verdoppelte nahezu die Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen (52,6 vs. 28,9 %). 

In einer Post-hoc-Auswertung der belgischen CareRA-Studie wurde getestet, ob bei anhaltender Remission unter der Kombination MTX plus Leflunomid ein Therapieabbau zuerst mit Weglassen von MTX oder Leflunomid erfolgen sollte (EULAR 2018; SAT0214). (4) Die Fortsetzung von MTX erwies sich als deutlich erfolgreicher im Vergleich zur weitergeführten Leflunomid-Therapie mit Erhalt der Remission in 93,8 vs. 73,1 % der Fälle und einer Retentionsrate nach einem Jahr von 71,9 vs. 53,8 %. Als kleine Sensation kann eine mexikanische Pilotstudie mit je zehn Patienten angesehen werden, in der eine MTX-Monotherapie mit einer Kombination von MTX und Colchicin in einer Dosierung von 1 mg/Tag verglichen wurde (EULAR 2018; SAT0216). (5) Die Kombination erwies sich über 12 Wochen in allen untersuchten Parametern als signifikant überlegen – möglicherweise die Geburtsstunde einer neuen erfolgsversprechenden DMARD-Kombinationstherapie!
 

Update zu etablierten und neuen JAK-Inhibitoren

Nach etwas mehr als einem Jahr auf dem Markt haben die beiden JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) Baricitinib und Tofacitinib aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und oralen Verfügbarkeit bei deutschen RA-Patienten bereits vielfache Anwendung gefunden. In Amsterdam gab es zu diesen Substanzen – abgesehen von der neuen Zulassung von Tofacitinib bei der Psoriasis-Arthritis – nur noch kleinere Neuigkeiten. Eine Untersuchung zur Hepatitis B-Reaktivierung aus dem Baricitinib-Studienprogramm (gepoolte Daten aus vier Phase-III-Studien und Langzeit-Extension) ergab bei 2.890 getesteten Patienten, von denen bei 290 nach Therapiebeginn die Virusbelastung mittels HBV-DNA-Test ermittelt wurde, in acht Fällen einen quantitativ signifikanten Nachweis (EULAR 2018; FRI0077). (6) In keinem dieser Fälle fand sich eine klinische Evidenz für eine aktive Infektion, obwohl vier davon die Therapie ohne antivirale Schutztherapie fortsetzten. Eine Dosisreduktion von Baricitinib unter kontrollierten Bedingungen wurde bei 865 Patienten aus der Langzeitstudie RA-BEYOND vorgenommen, sofern sie über mindestens drei Monate eine anhaltende Krankheitskontrolle boten (EULAR 2018; SAT0253). (7) Die Patienten erhielten entweder weiter 4 mg oder in der Step-Down-Gruppe 2 mg/Tag Baricitinib, bei Verlust der Response erfolgte eine Rescue-Therapie mit 4 mg. Nur 17 % aus der 2 mg-Gruppe (8 % aus der 4 mg-Gruppe) benötigten eine Rescue-Therapie. Bei den meisten Patienten gelang also die Dosisreduktion, die mit einer Verringerung der Infektionsrate verbunden war. Die Auswirkungen einer Tofacitinib-Pause wurden mittels gepoolter Daten aus Langzeit-Extensionen bei 261 Patienten untersucht (EULAR 2018; OP0037). (8) Pausen wirkten sich mittelfristig nicht auf die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil aus. Ebenso scheint die Wirkung von Tofacitinib unabhängig von der Höhe des BMI zu sein (EULAR 2018; SAT0127). (9) 

Im nächsten Jahr ist die Zulassung von Upadacitinib zu erwarten, einem neuen, selektiven JAK-1-Inhibitor, für den in Amsterdam exzellente Daten vorgestellt wurden. So ergab eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten mit Biologika-Versagen für die beiden Dosierungen 15 und 30 mg/Tag nach 24 Wochen ein ACR20/50/70-Ansprechen von 61,6 bzw. 59,4, 42,7 bzw. 43,0 und 22,0 bzw. 24,2 % (EULAR 2018; SAT0219). (10) In dieser Studie traten – durchwegs bei Hochrisikopatienten – in sechs Fällen Lungenembolien auf, die jedoch in keiner weiteren Studie beobachtet wurden. Auch Upadacitinib zeichnet sich durch einen schnellen Eintritt der Wirkung aus: So wurde z. B. ein ACR50-Ansprechen im Median unter 15 mg nach zwölf und unter 30 mg sogar nach acht Wochen erreicht (EULAR 2018; SAT0239). (11) Man darf gespannt sein, ob die sehr guten Studiendaten sich auch im nächsten Jahr bei der Anwendung in der Praxis bestätigen.
 

Biologika und Biosimilars: Neue Erkenntnisse 

Den Nutzen einer Spiegelbestimmung unter Biologika (bDMARD)-Therapie arbeitete eine britische Studie heraus (EULAR 2018; SAT0194). (12) Mittels ELISA ließ sich nachweisen, dass 20 % der Patienten (unter vier TNFα-Inhibitoren bzw. Rituximab) Spiegel über dem maximalen Normalwert aufwiesen und damit überbehandelt waren. Eine Ausdehnung der Dosierungsintervalle um ein Drittel führte ohne Wirkverlust zu einer Kostenreduktion um ca. 6-7 %, was die Kosten der Bestimmung weit überstieg – eine Anregung für Kostenträger, solche Bestimmungen zu übernehmen, um Geld zu sparen? Dass ein Vitamin D-Mangel womöglich das Ansprechen auf bDMARDs verschlechtert, legt eine Post-hoc-Analyse der holländischen tREACH-Studie nahe (EULAR 2018; OP0115). (13) Der Anteil der Patienten mit Ansprechen auf Etanercept lag bei Vitamin D-Mangel vor Therapiebeginn deutlich unter dem von Patienten mit normalen Werten. Aber auch der weitere Verlauf war noch wichtig: Bei einem Abfall des Spiegels während der Therapie nahm die Responserate ab, bei einem Anstieg zu. Vitamin D-Spiegel sollten somit vor Therapiebeginn routinemäßig bestimmt und im weiteren Verlauf auch überprüft werden. 

In den EULAR-Empfehlungen wird bei einem Therapieabbau einer laufenden DMARD-Kombination empfohlen, zunächst das bDMARD und dann das csDMARD zu reduzieren – eine zum Zeitpunkt des Erscheinens rein ökonomisch begründete Empfehlung. Jetzt allerdings wird sie evidenzbasiert untermauert: In der holländischen TARA-Studie wurde randomisiert-kontrolliert bei 187 Patienten im Status einer seit drei Monaten anhaltenden Remission entweder das csDMARD (in den meisten Fällen MTX) oder der TNFα-Inhibitor in drei Schritten abgebaut (EULAR 2018; OP0113). (14) Beide Abbaustrategien führten zum gleichen Outcome, sodass unter Berücksichtigung der Therapiekosten tatsächlich der TNF-Inhibitor zuerst abgebaut werden sollte. Die Autoren weisen allerdings darauf hin, dass auch der Patientenwunsch berücksichtigt werden sollte, da Patienten erfahrungsgemäß oft den Wunsch haben, dass zunächst MTX abgebaut wird. In einer japanischen Register-basierten Auswertung zum Therapieabbau von bDMARDs erwies sich, dass ein „Spacing“ problemlos möglich war, während ein komplettes Absetzen zu einer hohen Rate an Flares und Zunahme radiologischer Schäden führte (EULAR 2018; FRI0147). (15)  Das bestätigt die Erfahrung, dass ein komplettes Absetzen von bDMARDs auf Dauer eher selten erfolgreich ist. 

Eine erste Biosimilar (bsDMARD)-Auswertung aus dem deutschen RABBIT-Register verglich für Etanercept die Retentionsrate von Original (369 Patienten) und Biosimilar (283 Patienten) über ein halbes Jahr bei Biologika-naiven Patienten (EULAR 2018; THU0192). (16) Sowohl die Retentionsrate als auch die Verträglichkeit waren vergleichbar. Als kleine Sensation kann die Präsentation von Studiendaten für das erste s.c. verfügbare Infliximab-Präparat CT-P13 angesehen werden (EULAR 2018; THU0191). (17) Das Infliximab-Biosimilar wurde in drei verschiedenen Dosierungen zweiwöchentlich verabreicht und mit der i.v.-Gabe von Infliximab in üblicher Dosierung verglichen. Die neue Applikationsform bot die gleiche Wirksamkeit und auch Verträglichkeit wie die i.v.-Gabe. In einer späten Auswertung der vor einigen Jahren abgeschlossenen schwedischen SWEFOT-Studie zeigte sich ein weiterer Vorteil der TNFα-Blockade mit Infliximab im Vergleich zu einer csDMARD-Tripletherapie nach dem O’Dell-Schema (EULAR 2018; THU0183) (18): Über zwei Jahre hinweg blieb ein Teil der Patienten therapierefraktär bezüglich des Parameters „unakzeptable Schmerzen“, jedoch lag dieser Anteil in der Infliximab-Gruppe signifikant niedriger (32 vs. 45 %).
 

Komorbiditäten der RA im Blickpunkt

Die IL-6-Blockade erwies sich in zwei Präsentationen als wirksam für die Besserung der mit der RA assoziierten Depression, die nach den kardiovaskulären Erkrankungen bei der RA zu den wichtigsten Komorbiditäten zählt. In einer auf Versicherungsdaten basierenden Berliner Untersuchung mit 96.921 RA-Patienten und einer fünffach höheren Zahl an gematchten Kontrollen wurde sie bei RA in 31,4 vs. 20,4 % der Teilnehmer der Kontrollgruppe gefunden und war damit häufiger als z. B. Osteoporose und Typ-2-Diabetes (EULAR 2018; FRI0093). (19) Tocilizumab erwies sich in einer Auswertung der nicht-interventionellen ARATA-Studie als wirksam, der Anteil depressionsfreier Patienten stieg innerhalb von zwei Jahren von 50 auf 73 % (EULAR 2018; SAT0182). (20) Auch die Post-hoc-Auswertung der Phase-III-Studie MONARCH mit Vergleich von Sarilumab und Adalimumab in Monotherapie zeigte bezüglich der Reduzierung depressiver Verstimmungen eine bessere Wirkung des IL-6R-Inhibitors (EULAR 2018; SAT0207). (21) Ob TNFα-Inhibitoren auch in Kombination mit MTX der IL-6-Blockade bezüglich einer Senkung der depressiven Verstimmung unterlegen sind, ist bisher nicht untersucht.  

Abschließend ist unter dem Stichwort Komorbiditäten auch auf eine taiwanesische Studie hinzuweisen, die herausgearbeitet hat, dass RA-Patienten mit unbehandelter Parodontitis deutlich schlechter auf eine bDMARD-Therapie ansprechen als solche mit gut behandelter Zahnerkrankung (EULAR 2018; THU0691). (22) Die Odds-Rate für eine Non-Response auf die Therapie lag für unkontrollierte Parodontitis im Vergleich zu saniertem Status signifikant bei 4,20.                       
 

Quellen:

  1. Bianchi G et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 975
  2. Li KHC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 978
  3. Yoshioka Y et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 992
  4. Stouten V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 967
  5. Ramos-Bello D et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 968 
  6. Harigai M et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 584
  7. Takeuchi T et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 988
  8. Kaine J et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 69
  9. Dikranian A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 925
  10. Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 970
  11. Fitzgerald O et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 981
  12. Perry ME et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 958
  13. Dankers W et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 108
  14. Van Mulligen E et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 107
  15. Takakubo Y et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 617
  16. Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 315
  17. Westhovens R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 315
  18. Olofsson T et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 310
  19. Albrecht K et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 591
  20. Behrens F et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 952
  21. Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 964 
  22. Chen HH et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 539

 

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München