acr-kongress 2018

ein rückblick auf die wichtigsten studien

Auf der ACR-Jahrestagung 2018 in Chicago dominierten mehrere neue Phase-III-Studien zur Therapie der RA mit den selektiven Januskinase (JAK)-1-Inhibitoren.

In puncto axiale Spondyloarthritis (axSpA) stachen zwei Phase-III-Studien zu dem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Ixekizumab heraus.  Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es weiterhin die Aussicht auf neue Therapieoptionen, in Phase-II-Studien standen hier erneut die JAK-Hemmung in Form von Filgotinib sowie der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab im Fokus. Eher wenig Neues gab es zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) zu berichten, auch bei der systemischen Sklerose (SSc) tritt man nach meist mäßigen bis enttäuschenden Phase-III-Daten auf der Stelle. Im Hinblick auf die Vaskulitiden gab es einen Ausblick auf die noch nicht abschließend konsentierten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis (RZA/TA), im Hinblick auf die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) erregte die PEXIVAS-Studie das größte Interesse.         

Rheumatoide Arthritis

Zusätzlich zu den beiden bereits zugelassenen JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib ist für das Jahr 2020 mit der Zulassung von Upadacitinib (hier womöglich sogar früher) und Filgotinib, zwei präferenziellen JAK-1-Inhibitoren, für die Therapie der RA zu rechnen. Für beide JAK-Inhibitoren wurden in Chicago gute Ergebnisse aus Phase-III-Studien vorgestellt. 

Ganz neu präsentiert wurde die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte SELECT-COMPARE-Studie. In dieser Phase-III-Studie wurden in der Situation nach MTX-Versagen 1.629 Patienten mit unter Methrotrexat (MTX) weiter aktiver RA im Verhältnis 2:2:1 auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag, Placebo oder Adalimumab s.c. 40 mg alle 2 Wochen (jeweils plus MTX) randomisiert. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen und ein DAS28-CRP ≤2,6 in Woche 12. Alle primären und die sekundären Endpunkte wurden erreicht. So erzielten auf Upadacitinib in Woche 12 gegenüber Placebo signifikant mehr Patienten ein ACR20-Ansprechen (70,5 vs. 36,4 %) und eine DAS28-CRP-Remission <2,6 (28,7 vs. 6,1 %) (je p<0,001). Auch im Vergleich zu Adalimumab zeigte sich ein signifikanter Vorteil im ACR20 (63,0 %; p<0,05) und DAS28-CRP <2,6 (18,0 %; p<0,001). Insgesamt ähneln die Ergebnisse „indirekt“ jenen zu Baricitinib aus der RA-BEAM-Studie, in der allerdings nicht durchweg und zu jeder Zeit ein signifikanter Vorteil versus Adalimumab demonstriert wurde. Ebenfalls erstpräsentiert wurde die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie SELECT–EARLY mit 945 MTX-naiven RA-Patienten, die 1:1:1 auf 1x 15 oder 30 mg/Tag Upadacitinib oder MTX (titriert bis Woche 8) randomisiert wurden. Beide primäre Endpunkte wurden erfüllt: Signifikant mehr Patienten erreichten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib versus Placebo ein ACR50-Ansprechen in Woche 12 (52,1 und 56,4 vs. 28,3 %; je p<0,001) und eine DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 24 (48,3 und 50,0 vs. 18,5 %; je p<0,001). In beiden Studien Studien wurde das bekannte Sicherheitsprofil von Upadacitinib bestätigt. (1, 2) 

Noch etwas mehr Zeit wird bis zur Zulassung von Filgotinib ins Land ziehen. Mit FINCH-2 wurde die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 448 auf Biologika versagenden RA-Patienten präsentiert. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 erreichten unter Filgotinib 1x 100 oder 200 mg/Tag oder Placebo (plus csDMARD) 57,5 und 66,0 vs. 31,1 % der Patienten (je p<0,001). Die Effektivität war gut, in der Regel schnitt die 200 mg-Dosis numerisch etwas besser ab. (3) 

Ein kleines Highlight waren auch die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten SEMIRA-Studie, in der unter Tocilizumab der Effekt einer Glukokortioid (GK)-Einsparung ermittelt wurde. Zwar gelang die DAS-Kontrolle bei Fortführung der Prednisolon 5 mg-Gabe besser als bei den RA-Patienten mit schrittweiser Dosisreduzierung, letztlich wurde aber in beiden Gruppen ein sehr gutes Ergebnis erreicht, kein Patient unter Reduzierung musste wegen Flare stoppen, zwei Drittel erreichten das Therapieziel. Angesichts einer durchschnittlich 9-jährigen Krankheitsdauer kann das Studienergebnis als Beleg für die Sinnhaftigkeit des Ausschleichens von Prednisolon auch bei langjähriger RA gewertet werden. (4)

Axiale Spondyloarthritis

Standen bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) für viele Jahre ausschließlich NSAR und TNFα-Inhibitoren zur Verfügung, erweitert seit einiger Zeit mit Secukinumab der erste IL-17A-Inhibitor das Therapiespektrum. Mit Ixekizumab, zu dem gleich zwei positive Phase-III-Studien vorgestellt wurden, steht demnächst ein weiterer Vertreter dieser Substanzklasse vor der Zulassung. In der randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie COAST-V hatten 341 Patienten mit aktiver AS und NSAR-Versagen im Verhältnis 1:1:1:1 s.c. Placebo, Ixekizumab 80 mg alle 4 (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder (als aktive Kontrolle) Adalimumab alle 2 Wochen bis Woche 16 erhalten. Unter Ixekizumab Q2W und Q4W erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt ASAS40-Ansprechen in Woche 16 als unter Placebo (52 und 48 vs. 18 %; je p<0,001). Das Q2W-Schema schnitt meist minimal besser ab, numerisch waren z. T. auch geringe Vorteile versus Adalimumab erkennbar. (5)  

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie COAST-W wurde Ixekizumab in der Situation nach Intoleranz oder inadäquatem Ansprechen (90 %) auf 1-2 TNFα-Inhibitoren bei 316 Patienten mit aktiver AS geprüft. Diese wurden 1:1:1 auf Placebo, Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W randomisiert (1:1 mit einer Startdosis von 80 oder 160 mg Ixekizumab). Den primären Endpunkt ASAS40-Ansprechen zu Woche 16 erreichten signifikant mehr der mit Ixekizumab Q2W und Q4W behandelten Patienten (30,6 und 25,4 vs. 16,7 %; p=0,003; p=0,017). Somit kann Ixekizumab ein rasches und anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen in diesen therapieresistenten AS-Patienten attestiert werden. (6) Als Fazit kann gezogen werden, dass mit Ixekizumab, dass in COAST-V nach NSAR-Versagen ein mindestens ebenso gutes Ansprechen wie Adalimumab zeigte, vermutlich noch 2019 nach Secukinumab ein zweiter IL-17A-Inhibitor verfügbar sein wird, der auch bei langjähriger AS noch ein gutes Ansprechen im Verbund mit einem positiven Sicherheitsprofil erlaubt.  

Auch jenseits der reinen IL-17A-Inhibition zeichnen sich auf dem Gebiet der axialen SpA für die Zukunft weitere Therapiealternativen zur TNFα-Inhibition ab. So könnte nach den ersten Phase-II-Daten künftig auch der IL-17A/F-Inhibitor eine wichtige Rolle spielen, ebenso auch JAK-Inhibitoren als orale Therapien. Für Filgotinib liegen dabei ebenso erste positive Phase-II-Ergebnisse vor wie für Tofacitinib, das – bei PsA bereits zugelassen – nun auch bei AS in Phase-III getestet werden soll. Während in puncto Baricitinib die weitere Entwicklung noch unklar ist, dürfte bei Upadacitinib mit weiteren Untersuchungen in dieser Indikation zu rechnen sein, auch wenn wohl zunächst prioritär eine Phase-III-Studie bei PsA durchgeführt werden dürfte.  

Psoriasis-Arthritis

Bei der PsA wird sich das Spektrum zugelassener Biologika und JAK-Inhibitoren weiter verbreitern. So befindet sich im Gefolge von Tofacitinib auch Filgotinib nach einer Phase-II-Studie auf einem guten Weg. Letzteres gilt auch auch für Bimekizumab, das in Phase-II bei PsA mindestens ebenso gute oder sogar bessere Resultate als reine IL-17A- oder TNFα-Inhibitoren zu liefern scheint. In erster Linie bei ausgeprägter Psoriasis könnte Guselkumab, ein IL-23-Inhibitor, zu dem die Phase-III-Daten noch ausstehen, künftig eine Option sein. 

In Chicago vorgestellt wurde die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie EQUATOR zu Filgotinib (1x 200 mg/Tag), das für 16 Wochen bei 131 PsA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf ≥1 csDMARD und vorheriger Exposition auf ≤1 TNFα-Inhbitor (17 %) 1:1 gegen Placebo geprüft wurde. Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreichten unter Filgotinib 80 % der Patienten im Vergleich zu 33 % unter Placebo (p<0,0001). Auch im ACR50 (47,7 vs. 15,2 %; p<0,0001) und 70-Ansprechen (23,1 vs. 6,1 %; p=0,0037) zeigte sich Filgotinib signifikant überlegen. Das Ansprechen von Haut, Enthesitis und (mit Abstrichen) Daktylitis war bei JAK-typischem Sicherheitsprofil ebenfalls gut, sodass der weitere Weg in Phase-III (ebenso wie bei AS) somit klar vorgezeichnet scheint. (7) 

Gleiches dürfte für den dualen IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab gelten, der in der 48-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie BE ACTIVE bei 206 PsA-Patienten (19 % bereits mit TNF-Versagen) im Verhältnis 1:1:1:1:1 in vier Dosierungen (16 mg, 160 mg, 160 mg mit 320 mg Initialdosis, 320 mg alle 4 Wochen) über 12 Wochen gegen Placebo getestet wurde. Für den primären Endpunkt, das ACR50-Ansprechen in Woche 12, zeigten sich für alle Dosierungen signifikante Vorteile gegenüber Placebo (p<0,05), maximal betrug es 46 % (vs. 7 % unter Placebo). Bis Woche 48 stieg dieses sogar auf bis zu 63 % an. Die im Verlauf jeweils besten Werte wurden mit s.c. Bimekizumab 160 und 320 mg erzielt. Auch Haut und Enthesitis sprachen gut an, die Verträglichkeit entsprach im Wesentlichen jener der beiden IL-17A-Hemmer. (8)

Eine bei PsA fundamentale Frage adressierte eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie: Bei 851 noch therapienaiven Patienten (kein MTX oder Biologikum) mit aktiver, sehr früher PsA wurden für 48 Wochen im Verhältnis 1:1:1 Etanercept 50 mg, Etanercept 50 mg plus MTX 20 mg/Woche und MTX 20 mg/Woche verglichen. In Woche 24 zeigte sich die Etanercept- der MTX-Monotherapie signifikant überlegen im primären Endpunkt ACR20 (60,9 vs. 50,7 %; p=0,029) und im Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (35,9 vs. 22,9 %; p=0,005). Gleiches galt für die Etanercept/MTX-Kombination gegenüber der MTX-Monotherapie (ACR20: 65,0 %; MDA 35,7 %; je p=0,005). Auch in puncto ACR50/70-Ansprechen und Röntgenprogression waren Etanercept alleine oder mit MTX signifikant und klinisch relevant überlegen, geringer waren die Unterschiede bei Haut, Enthesitis und Daktylitis. Die Kombination schnitt nicht oder kaum besser als Etanercept alleine ab, ein Zusatznutzen von MTX ist also fraglich. Bei PsA-Patienten mit hinreichend aktiver Arthritis, die einer Systemtherapie bedürfen, muss die Frage nach der optimalen Startstrategie (frühere Anti-TNF-Therapie?) wohl überdacht werden. (9)  

Kollagenosen

Beim SLE bleiben die künftigen Daten zweier Phase-III-Studien zu Anifrolumab, einem gegen den Interferon α/βRezeptor gerichteten Antikörper abzuwarten, wobei in der ersten Studie (TULIP-1) der primäre Endpunkt bereits verfehlt wurde und somit erneut ein Therapiekandidat auf der Strecke geblieben ist. Keine (oder kaum) neue Daten wurden in Chicago zu Baricitinib und Ustekinumab präsentiert, die jetzt in Phase-III geprüft werden. Gleiches gilt für das Fusionsprotein Atacicept, zu dem ebenfalls eine Phase-III-Studie läuft. Noch am Anfang steht der humanisierte Anti-CD19 B-Zell-Antikörper XmAb5871, der bei 104 SLE-Patienten in einer Phase-I/II-Studie über 8 Monate getestet wurde. Obwohl der primäre Endpunkt verfehlt wurde, zeichnet sich doch eine klinisch relevante Wirksamkeit ab, es soll jetzt eine s.c.-Applikation weiter entwickelt werden. (10)  

Von praktischem Interesse ist eine offene randomisierte Phase-III-Studie mit 190 Patienten mit Antipospholipidsyndrom (APS), die für das DOAK Rivaroxaban ein höheres Thrombose- und Schlaganfallrisiko als unter Vitamin K-Antagonisten auswies. Fazit: Wenn überhaupt wäre der Einsatz von DOAK beim APS mit venösen Thrombembolien in der Vorgeschichte zu erwägen und dies auch eher nur in Ausnahmefällen, nicht aber bei arteriellen APS-Manifestationen. (11) 

Ähnlich wie beim SLE stellt sich auch bei der SSc die Frage nach Messkriterien, die in Phase-III einen Therapieerfolg adäquat abbilden können – der modifizierte Rodnan Skin Score (mRSS) scheint hier nicht ideal zu sein. So verfehlte die auf dem ACR-Kongress präsentierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie focuSSed zu dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab mit 212 SSc-Patienten (wie bereits in Phase-II) ihren primären Endpunkt (ΔmRSS in Woche 48), erbrachte aber in puncto Erhalt der Lungenfunktion doch einen klaren Wirksamkeitsnachweis. (12)  Kurz erwähnt seien noch wenig überzeugende Daten bei früher diffus-kutaner SSc (dcSSc) aus Phase-II-Studien zu Abatacept und dem sGC-Stimulator Riociguat. Mehr Anlass zur Hoffnung geben bisherige Phase-II-Daten zu dem nicht immunsuppressiv wirkenden selektiven Cannabinoid-Rezeptor Typ 2-Antagonisten Lenabasum – eine große Phase-III-Studie ist bereits angelaufen. Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS), wo es auch an effektiven Therapien mangelt, zeigte die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierten Proof-of-Concept-Studie REPURpSS-1 bei etwa der Hälfte der Patienten eine zumindest moderate Wirksamkeit der csDMARD-Kombination aus Leflunomid und Hydroxychloroquin. (13) Bei refraktärer Dermatomyositis (DM), wo ebenfalls Hoffnungen auf einer Phase-III-Studie zu Lenabasum ruhen, ergab eine offene 12-wöchige Proof-of-Concept-Studie derweil eine gute Wirksamkeit von Tofacitinib. (14) 

Vaskulitiden

Eher weniger im Fokus standen in diesem Jahr die Vaskulitiden. Obgleich zuvor schon auf dem ERA-EDTA-Kongress präsentiert, soll an dieser Stelle die auf dem ACR „recycelte“ PEXIVAS-Studie zur Rolle des Plasmaaustauschs in der Remissionsinduktion von Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) kurz beleuchtet werden, zumal die Ergebnisse der mit Spannung erwarteten Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem steroidsparenden, selektiven C5a-Rezeptorantagonisten Avacopan so bald noch nicht zu erwarten sind. Im Ergebnis kann auch bei renal vorgeschädigten AAV-Patienten auf den Plasmaaustausch verzichtet werden, so die Lehre aus PEXIVAS. Eine niedrigere GK-Dosis zur Remissionsinduktion senkt zudem das Risiko schwerer Infektionen, ohne zugleich das Outcome zu verschlechtern. (15) Neues gab es zur Remissionsinduktion mit Rituximab: Diese wurde mit gutem Erfolg in der offenen Phase-II-Studie PePRS bei pädiatrischen Patienten (2 bis 18 Jahre) mit neu diagnostizierter oder rezidivierender AAV (GPA/MPA) für 6 Monate zur Remissionsinduktion (4 Infusionen mit 375 mg/m2Körperoberfläche [KOF] plus Steroid) mit Follow-up bis Monat 18 getestet. (16)

Während es im Hinblick auf die Therapie der RZA keine ganz großen Neuigkeiten gab, auch wenn Tocilizumab in einer größeren Reihe von Registerstudien gute Behandlungsergebnisse auch in der klinischen Praxis lieferte, sei hier primär auf die demnächst zu erwartenden neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu Großgefäß-Vaskulitiden (RZA und TA) verwiesen, die aber von den beiden Fachgesellschaften noch nicht final „abgesegnet“ sind – hier ist also noch etwas Geduld voraussichtlich bis zum nächsten EULAR-Kongress gefragt.

Weitere Indikationen

Bei Gicht lieferte eine prospektiven Kohortenstudie mit 1.193 Patienten erstmals einen starken Hinweis darauf, dass die medikamentöse Senkung erhöhter Serumharnsäure-Spiegels in Form einer Treat-to-target-Strategie, ausgerichtet am Zielwert <6 mg/dl, die damit assoziierte Mortalität tatsächlich zu reduzieren vermag. (17) Bei Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom (FMS) ergab eine erste randomisierte, kontrollierte Studie, dass die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) zu einer klinisch relevanten Abnahme von Aktivitäts-induziertem und Ruheschmerz sowie Besserung von Fatigue und Krankheitslast führt. (18) Eine Vielzahl von Studien wurde auch zur Arthrose präsentiert, ein echter Durchbruch ist hier aber weiterhin nicht in Sicht.

Quellen:
1 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 890, 2 van Vollenhoven RF et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 891, 3 Genovese MC et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L06, 4 Burmester GR et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstr. L18, 5 van der Heijde D et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1864, 6 Deodhar A et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L12, 7 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1821, 8 Ritchlin CT et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L17, 9 Mease PJ et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L11, 10 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Late breaking Abstr. L14, 11 Cortés-Hernández J et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 174, 12 Khanna D et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70 (S9): Abstr. 898, 13 Radstake T et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L10, 14 Paik JJ et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L02 , 15 Merkel PA et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70 (S9): Abstr. 2788, 16 Brogan P et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L04, 17 Perez-Ruiz F et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70 (S9): Abstr. 869, 18 Crofford L et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L19