Rheuma Update

Highlights aus der Rheumatologie

In diesem Jahr besuchten wieder gut 700 Ärzte aus Deutschland, Österreich, der Schweiz, Südtirol und den Niederlanden das inzwischen 14. Rheumatologie-Update-Seminar am 15.-16. März 2019 in Wiesbaden. Den Schwerpunkt der Veranstaltung, wie gewohnt unter der bewährten wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, und Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, bildeten die wichtigsten Publikationen aus 2018 bis Anfang 2019 zu vielen rheumatologischen Themen. Mit „Rheuma und Psyche“ wurde den Teilnehmern wieder ein selbst gewähltes „Hot Topic“ näher gebracht.

In diesem Jahr besuchten wieder gut 700 Ärzte aus Deutschland, Österreich, der Schweiz, Südtirol und den Niederlanden das inzwischen 14. Rheumatologie-Update-Seminar am 15.-16. März 2019 in Wiesbaden. Den Schwerpunkt der Veranstaltung, wie gewohnt unter der bewährten wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, und Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, bildeten die wichtigsten Publikationen aus 2018 bis Anfang 2019 zu vielen rheumatologischen Themen. Mit „Rheuma und Psyche“ wurde den Teilnehmern wieder ein selbst gewähltes „Hot Topic“ näher gebracht.

Das vergangene Jahr sah einige neue – auch deutsche – Leitlinien, überdies sind mehrere neue Therapieoptionen nach positiven Phase-III-Studien auf einem guten Weg für die künftige Zulassung – so etwa mit Upadacitinib und Filgotinib zwei weitere JAK-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis (RA). Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) und demnächst auch der axialen Spondyloarthritis (axSpA) – zu letzterer liegen gute Daten zum IL-17A-Inhibitor Ixekizumab vor – wird sich das Feld verfügbarer Medikamente in absehbarer Zeit ebenfalls erweitern. An dieser Stelle sollen wie gehabt schlaglichtartig einige selektierte Studien, Daten aus Registern und Leitlinienempfehlungen aus der Rheumatologie kurz vorgestellt werden.

Pathogenese und Immunologie

Die Veranstaltung eröffnete Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, der über den großen Themenkomplex Pathogenese und Immunologie mit den Schwerpunkten ANA-Bestimmung, funktionelle Autoantikörper, Rolle von Bindegewebszellen in der frühen Phase der Pathogenese, Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms, Mikrobiom und Immunoseneszenz referierte. Herausgegriffen seien hier zwei für Rheumatologen direkt praxisrelevante Aspekte: So zeigte eine Analyse bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS), dass Non-Responder versus Responder als auch ältere versus jüngere AS-Patienten höhere Zahlen an TNF-produzierenden Zahlen aufweisen. Im Ergebnis ergibt sich daraus ein potenziell schlechteres Ansprechen älterer AS-Patienten auf TNFα-Inhibitoren, die sozusagen unterdosiert sein könnten. Eine Alternative im Alter könnten die davon unbeeinflussten IL-17A-Hemmer bieten. Für Depressionen als wichtigem Thema des Rheuma Updates ist festzustellen, dass diese unter Tocilizumab (und vermutlich auch Sarilumab) sowie Sulfasalazin (das ebenfalls IL-6-hemmt) gegenüber anderen Biologika bzw. csDMARDs am stärksten zurückgehen. Diese Aspekte könnten für die individuelle Therapiewahl durchaus eine Rolle spielen.

Bildgebende Verfahren: Ultraschall im Fokus

Zur Bildgebung, die Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin, darlegte, seien an dieser Stelle nur punktuell einige Neuigkeiten zum Ultraschall (US) bei RA genannt, da zahlreiche Aspekte indikationsspezifisch von anderen Referenten behandelt wurden. Bei seropositiven Patienten mit Arthralgie konnte die synoviale Verdickung im US die Entwicklung einer klinischen Arthritis vorhersagen, wenn die MTP-Gelenke ausgeschlossen wurden. Positive PD-Signale waren selten in dieser Risikogruppe und nicht prädiktiv. Bei Patienten mit mittlerem RA-Risiko könnte der US somit helfen, die Entwicklung zur Arthritis frühzeitiger zu identifizieren. Bei RA-Patienten in Remission ist wiederum ein US der Hand ausreichend für den Nachweis der subklinischen Synovitis, die in der Mehrzahl der Patienten vorliegt und mit Hand-US zu ≥90 % erfasst werden kann. Für die Entscheidung für oder gegen eine Biologika-Reduktion scheint der zusätzliche US gut geeignet, zumal die US-Synovitis mit der Höhe der Biologika-Reduktion korreliert. So war eine Dosisreduktion um 50 % gegenüber einer solchen um 25 % mit einem höheren Risiko für subklinische Entzündung im US assoziiert.

RA: Klinik, Diagnostik und Outcome

Mit Klinik, Diagnostik und Outcome der RA befasste sich Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Immer häufiger werden sich Rheumatologen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelten onkologischen Patienten und den darunter möglichen rheumatologischen Symptomen zu befassen haben. Oft handelt es sich um Arthralgien, Arthritis oder Polymyalgia rheumatica-ähnliche Phänomene. Zur Therapie reicht meist eine mehrwöchige Prednison-Therapie aus, falls nicht kann Metho-trexat (MTX) gegeben werden. Ein größeres Problem deckte eine Analyse deutscher Krankenkassendaten auf: Von RA-Patienten mit ≤1 Komorbidität wurden 87 % vom Rheumatologen behandelt, von jenen mit ≥8 Komorbiditäten nur noch 77 % – dies obwohl sich mit steigender Zahl von Komorbiditäten Gelenke und Funktion verschlechtern. Gerade kardiovaskuläre Risikofaktoren müssen aber eingestellt und psychiatrische Probleme erfasst werden, gehäufte Komorbiditäten dürfen nicht zum Wegfall der Betreuung führen. Bei nicht erfolgender Therapie durch den Hausarzt (dies wäre natürlich der Idealfall) sollte der Rheumatologe – wenn erforderlich – auch internistische Komorbiditäten behandeln, so Gaubitz.

In puncto Diagnostik erläuterte Gaubitz, dass bei der Antikörper-Bestimmung auch künftig ACPAs die wichtigste Rolle spielen, warnte aber, dass angesichts unterschiedlicher Assays große Varianzen möglich sind, die interpretationsbedürftig sind. Auf Verlaufskontrollen, die vor allem die Therapieintensität widerspiegeln, kann verzichtet werden. Eine schwedische Studie bestätigte wiederum, dass eine Remission im DAS28 erheblich häufiger ist als gemäß CDAI oder SDAI – schlicht, weil sie eine „inkomplette“ Remission darstellt. CDAI und SDAI werden und müssen daher fraglos den DAS28 als Remissionskriterium ablösen. Um einen möglichst guten Behandlungserfolg mit dem Patienten als Partner zu sichern, müssen auch Lifestyle-Faktoren (negativ: Rauchen und Übergewicht, positiv: Fisch, Diät und Alkohol in Maßen) besprochen werden, die eine Remission behindern oder fördern können. Ganz wichtig ist in diesem Kontext auch sportliche Aktivität, die Bestandteil jeder antirheumatischen Therapie sein sollte – so auch festgehalten in neuen EULAR-Empfehlungen. (1) Nach Gaubitz werden die Möglichkeiten des Sports als „entzündungshemmende“ Therapie viel zu wenig genutzt, auch aus der Angst heraus, den Patienten zu schaden. Dabei kann und sollte jeder RA-Patient in Remission oder mit niedriger Krankheitsaktivität und ohne strukturelle Schäden Sport ausüben!

RA: Neue Leitlinie und Therapien

Ein Höhepunkt der deutschen Rheumatologie 2018 war die Publikation der S2-Leitlinie der DGRh zur RA-Therapie. Wichtige Punkte sind nach Prof. Dr. Klaus Krüger, München, ein frühestmöglicher Therapiestart ≤12 Wochen nach Symptombeginn und als Zielsetzung das Erreichen und die Erhaltung von Remission, die nicht mehr mit dem DAS28, sondern gemäß dem SDAI ≤3,3 oder dem CDAI (≤2,8; ohne CRP) erfasst werden sollte – eine „nur“ niedrige Krankheitsaktivität ist nicht akzeptabel und mit einem nach 5 Jahren schlechteren Outcome verbunden. Die Kontrolle der Krankheitsaktivität sollte zu Beginn nach 6 bzw. 12, später alle 12 Wochen erfolgen. Stellt sich nach 12 Wochen keine Besserung des Ausgangs-Scores um 50 % bzw. nach 6 Monaten keine Remission ein, sollte die Therapie eskaliert werden. Erstes csDMARD ist obligatorisch MTX, bei MTX-Kontraindikation Leflunomid oder Sulfasalazin. 

Mit an Bord sind Glukokortikoide (10-30 mg), nach 8 Wochen sollte eine Dosis ≤7,5 mg erreicht sein, mit komplettem Absetzen nach 3 bzw. spätestens 6 Monaten. Zweite Therapiestufe ist bei günstiger Prognose und moderater Krankheitsaktivität eine csDMARD-Kombination, bei hoher Aktivität und/oder ungünstiger Prognose gleichrangig ein bDMARD oder tsDMARD – möglichst in Kombination mit MTX. Falls letzteres nicht möglich ist, liegen für IL-6- und JAK-Inhibitoren die besten Daten zur Monotherapie vor. (2)

In puncto MTX scheint ein wenig Alkohol nicht zu schaden, das Ansprechen ist im Gegenteil sogar besser, so Krüger. Als Kombinationspartner von TNF­α­-Inhibitoren ist es Leflunomid überlegen, in Kombination mit Rituximab wirkt aber letzteres besser. Gut wirksam ist auch die Kombination aus MTX und Hydroxychloroquin (HCQ), für letzteres sind kardioprotektive Effekte anzunehmen, eine dauerhafte Einnahme (>14 Jahre) könnte jedoch das Herzinsuffizienz-Risiko steigern. Bei guter Wirksamkeit von Adalimumab plus MTX kann in ca. 60 % der Fälle die Anti-TNF-Therapie auch ohne MTX fortgeführt werden. Im Fall einer Wiederholungstherapie kann Rituximab auch in halber Dosis gegeben werden, das Risiko schwerer Infektionen sinkt dann um ca. 50 %. Biosimilars sind auf dem Vormarsch, die Umstellung ist meist unproblematisch und wird zunehmend durch Quoten „erzwungen“. 

Gut in der Praxis etabliert haben sich die JAK-Inhibitoren, mit Upadacitinib und Filgotinib dürften 2020 zwei weitere Vertreter zugelassen werden. Im Falle von Upadacitinib ergab die SELECT-COMPARE-Studie in puncto Remission nach 26 Wochen signifikante Vorteile gegenüber Adalimumab (Abb. 1). Mehr Wert sollte, warf auch Krüger ein, auf die Erfassung von Depressionen gelegt werden, da diese den Therapieerfolg schmälern. Gleiches gilt für die Adipositas: Während das Ansprechen auf Abatacept und IL-6-Inhibitoren nicht von einem steigenden BMI beeinflusst wird, gilt dies aber für csDMARDs, TNFα-Inhibitoren und – neu im RABBIT-Register am Beispiel von Baricitinib gezeigt (BMI ≥30) – recht deutlich für JAK-Inhibitoren. „In label“ möglich sind laut Krüger bei Adipositas eine Therapie mit Abatacept, Tocilizumab, Sarilumab, Infliximab (bis 7,5 mg/kg), Golimumab (100 mg bei KG ≥100 kg) und Adalimumab (40 mg/Woche, aber nur als Monotherapie).

Arthrose, Schmerzen und Fibromylagie

In jüngster Zeit gelingt es laut Prof. Dr. Christoph Baerwald, Leipzig, zwar immer besser die genetischen Grundlagen der Arthrose aufzuklären, bis sich dies in konkrete Verbesserungen niederschlägt, wird aber noch viel Zeit vergehen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass es bei Arthrose zu einer Transition vom Entzündungsstadium hin zu einem fibrotischen, nicht-entzündlichen Stadium kommen kann, das eher mit einer besseren Prognose, also einem langsamerem Voranschreiten degenerativer Schädigungen, verbunden ist. Erneut wurden Studien zum Einsatz von TNFα-Inhibitoren bei Hand- und Fingerarthrose präsentiert, die zwar punktuell Anhaltspunkte für eine Wirksamkeit lieferten, mehr aber eben auch nicht. Dies schlägt sich auch in den EULAR-Empfehlungen 2018 zum Management einer Arthrose der Hand- und Fingergelenke nieder. (3) Wichtige Punkte sind die Empfehlung für die langfristige Nutzung von Orthesen bei Daumengrundgelenksarthrose, dass topische NSAR erste Wahl als Pharmakotherapie sind und systemischen NSAR vorgezogen werden, dass Chondroitinsulfat als nützlich zur Schmerzlinderung und Verbesserung der Funktion gesehen wird und i.a. Glukokortikoide nur im Falle schmerzhafter Interphalangealgelenke eingesetzt werden sollten. Biologika sollen explizit nicht angewendet werden. Auch bei Gonarthrose wurden mit Chondroitinsulfat gute, mit Celecoxib vergleichbare Ergebnisse erzielt, jedoch kommt es darauf an, dass diese Präparate den pharmakologischen Standards genügen. Als repetitive Therapie sollten auch bei Gonarthrose i.a. Glukokortikoide vermieden werden, was in der Praxis aber ohnehin kaum gemacht wird. Eine neue Option könnte der Wnt-Signalweg-Inhibitor SM-04690 darstellen, ein small molecule, das noch in weiteren Studien getestet werden muss.

Im Hinblick auf die Schmerztherapie stellte Baerwald ausdrücklich klar, dass es für Cannabispräparate keine Evidenz bei Rheuma oder Arthrose gibt. Hoffnung bietet ein neu entwickeltes Fentanyl-Opioid, das sehr selektiv am Schmerzort wirkt, nicht die gefährlichen, typischen Opioid-Nebenwirkungen aufweist, sich aber noch in Studien bewähren muss. Beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS) haben aerobe Trainingstherapien Vorrang vor gezielten psychologischen und medikamentösen Therapien. In einer Studie teils noch bessere Ergebnisse als die Trainingstherapie erzielte ein intensives Tai Chi-Trainingsprogramm.

Infektionen im Blickpunkt

Eine Reihe interessanter Therapieaspekte in Bezug auf das Infektionsrisiko stellte Prof. Dr. Christian Kneitz, Rostock, vor. Überraschend weist bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) eine Induktionstherapie mit Rituximab ein mit Cyclophosphamid (CYC) vergleichbar hohes Risiko für Infektionen auf. Eine aktuelle Studie hatte jetzt untersucht, inwieweit eine prophylaktische Gabe von Cotrimoxazol (Trimethoprim-Sulfamethoxazol) das Infektionsrisiko mit Rituximab behandelter AAV-Patienten zu senken vermag. Ausgehend von einer Infektionsrate von 26 pro 100 Patientenjahren zeigte sich ein deutlicher Rückgang (Hazard ratio, HR 0,30;Abb. 2). Damit ist Cotrimoxazol vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren, wie z. B. endobronchialen Manifestationen, Bronchiektasen und schweren Schüben als Therapiegrund eine sinnvolle Option, betonte Zeitz. Bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) sollte daran gedacht werden, dass das Risiko schwerer Infektionen unter Tocilizumab im Vergleich zu RA-Patienten um etwa das 5-8-fache höher ist.

Prinzipiell ist unter Biologika bei RA mit einem etwas erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen – bei eher geringen Unterschieden zwischen den einzelnen Antikörpern. Stärker zu beachten sind in diesem Kontext wohl Komorbiditäten und vor allem die Steroiddosis, führte Zeitz weiter aus. Inzwischen liegen auch diverse Analysen zu JAK-Inhibitoren vor, die insgesamt darauf hindeuten, dass sich die Risikokonstellation nicht oder kaum von jener unter Anti-TNF-Therapien unterscheidet. Höher ist unter JAK-Inhibitoren das Risiko für Herpes zoster, im Fall von Tofacitinib ist es im Vergleich zu TNFα-Blockern etwa verdoppelt. Interessant ist, dass dieses Risiko durch MTX nicht beeinflusst wird, sehr wohl aber wieder durch Steroide! Ein Ausweg besteht im konsequenten Impfen, was seit Kurzem durch die Zulassung der rekombinanten Zoster-Vakzine Shingrix mit noch größerer Effektivität möglich ist.

Metabolische Arthritiden: die Gicht

Nur wenig Neues gibt es zur Gicht. Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, erinnerte daran, dass der bei den meisten Laboren angegebene „Normalbereich“ für die Serumharnsäure über die Serumkonzentration hinausgeht, bei der Uratkristalle anfangen auszukristallisieren und stets der Zielwert <6 mg/dl zu beachten ist. Andererseits führen, wie eine neue Studie bestätigt, hohe Serumharnsäurewerte keineswegs immer zu einer manifesten Gicht bzw. Anfällen, eine Therapie der asymptomatischen Hyperurikämie kann angesichts des noch nicht erbrachten Nachweises der Senkung der kardiovaskulären bzw. Gesamtmortalität nicht empfohlen werden. In der Detektion von Uratablagerungen ist die DECT dem Ultraschall überlegen, letzterer bleibt aber für die tägliche Praxis aufgrund der hohen Spezifität des Doppelkonturzeichens dennoch wichtiger. 

In Sachen Therapie sorgte die CARES-Studie für Schlagzeilen, in der Febuxostat zwar in puncto kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol nicht unterlegen, aber mit einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit assoziiert war. Letztlich bleiben die Ergebnisse rätselhaft, Manger plädierte dafür, noch die Daten weiterer Studien abzuwarten. Für Patienten, die unter Allopurinol den Zielwert verfehlen, besteht die Möglichkeit der Kombination mit Lesinurad (sobald hierzulande verfügbar). Als weiterer Kombinationspartner könnte künftig Arhalofenat, ein zugleich antientzündlich wirksames Urikosurikum, in Frage kommen, das ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil aufweist.

Axiale SpA: Neue Leitlinie und Studien

Die Spondylarthritiden sind vorwiegend polygenetisch bedingte autoinflammatorische Erkrankungen, erläuterte Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin. Das Darmmikrobiom ist eindeutig in die Pathogenese involviert, die genaue Rolle ist aber noch unklar. HLA-B27hc-Dimere stimulieren NK- und T-Zellen, immunologisch bestimmend ist eine Typ3-Immunreaktion mit IL-17 und -23 als Haupteffektorzytokinen. Für die Praxis relevanter ist, dass extrem hohe PRO-Werte im BASDAI (≥8 bei 3 der ersten 5 Fragen) mit hoher Spezifität (ca. 80 %) ein sekundäres FMS anzeigen. Vor allem in Kombination mit dem HLA-B27 kann der Anti-CD74-IgA-Antikörper künftig als serologischer Marker zur Diagnose einer axSpA fungieren. In der Bildgebung konnte sich die OMERACT-Gruppe leider nicht auf einen Ultraschall-Score für Enthesitis verständigen, jedoch auf eine verbindliche Definition (4): Ein echoarmer sowie verdickter Sehnenansatz mit PD-Signal an der Enthese (≤2 mm vom Knochenansatz) mit Enthesiophyten, Kalzifikationen und Erosionen als Zeichen eines strukturellen Schadens. Bei einer Sakroiliitis im MRT ist Vorsicht bei der Interpretation gefragt, da nicht selten auch „Gesunde“ die ASAS-Kriterien erfüllen würden – das MRT sollte daher immer im Kontext mit strukturellen Veränderungen und dem klinischen Befund bewertet werden. Bei Patienten mit klinischem V. a. axiale SpA und normalem MRT der SIG ist eine Verlaufsuntersuchung nach 3-6 Monaten nur ausnahmsweise sinnvoll, dies vor allem bei HLA-B27-positiven Männern.

Klinisch sollte verstärkt an Komorbiditäten gedacht werden: So besteht auch bei axialer SpA ein 1,25-2-fach erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Identifikation kardiovaskulärer Risikopatienten scheint der Karotis-Ultraschall besser als das CT geeignet zu sein, so Krause. Bei V. a. Morbus Crohn sollte eine Kapselendoskopie erwogen werden, zumal ein positiver Befund therapeutische Konsequenten auch für die SpA selbst hat. Nicht zu vernachlässigen sind zudem Depressionen. Eine moderate Depression findet sich – ohne Unterschied zwischen nicht-röntgenologischer axSpA und AS – in 15 % der Fälle mit klarer Korrelation zu Krankheitsaktivität (BASDAI, ASDAS) und Behinderung (BASMI, BASFI).

Im Hinblick auf die Therapie verdichten sich die Hinweise, dass TNFα-Inhibitoren tatsächlich die röntgenologische Progression vermindern. Nach erreichter Remission sollten diese nicht komplett abgesetzt, sondern nur die Dosis, z. B. um ein Drittel verringert werden. Auch in puncto schwere Nebenwirkungen lohnte sich die vollständige Deeskalation laut Krause nicht. Künftig wird bei AS nach Secukinumab mit Ixekizumab ein zweiter IL-17A-Inhibitor die Zulassung erhalten. In zwei Phase-III-Studien (COAST-V und –W) bei TNF-naiven bzw. vorbehandelten Patienten wurden bei jeweils guter Verträglichkeit hohe Ansprechraten erzielt. In COAST-V (TNF-naives Kollektiv) hatten beide Ixekizumab-Dosierungen im ASAS40 (48-52 % in Woche 16) und ASAS20-Ansprechen (Abb. 3)Vorteile versus Adalimumab, auch wenn die Studie auf einen solchen Vergleich nicht gepowert war. Den Stellenwert dieses Therapieprinzips unterstreichend überzeugte auch der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab in einer Phase-II-Studie zur AS. Keine Zukunft in dieser Indikation haben hingegen IL-12/23- (Ustekinumab) oder reine IL-23-Inhibitoren (Risankizumab, Guselkumab), deren Domänen die Plaque-Psoriasis und PsA sind. Inzwischen wird auch die JAK-Hemmung weiterverfolgt (Tofacitinib wird in Phase-III geprüft), mit Filgotinib lieferte ein zweiter Vertreter dieser Substanzklasse vielversprechende Phase-II-Daten.

PsA: Update zu Diagnostik und Therapien

Auf die in den letzten Jahren gewonnenen neuen Erkenntnisse zu Genetik und Pathogenese der PsA, die in diesem Jahr PD Dr. Axel Hueber, Bamberg, referierte, sei an dieser Stelle nicht näher eingegangen – empfohlen sei hier ein lesenswertes Review zur Bedeutung des IL-23/IL-17-Signalwegs. (5) 

Spannender für die tägliche Praxis ist die Frage, wie sich besser Psoriasis-Patienten identifizieren lassen, die ein hohes Risiko für den Übergang zur PsA haben. Laut Hueber könnte dies mittels Genotypisierungen mit einem Machine-Learning-Ansatz gelingen. Noch ist das aber Zukunftsmusik (und viel zu teuer), sodass eine höhere Awareness für die PsA seitens der Dermatologen gefragt ist. Helfen könnte hier künftig der leider in Deutschland noch nicht validierte PURE-4-Screeningfragebogen (4 Fragen), der mit 85,7 bzw. 83,6 % eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweist. Bereits zuvor erwähnt wurde die OMERACT-Definition der Enthesitis im Ultraschall. Letztere spielt bei PsA eine größere Rolle als bei der AS, so lassen sich enthesiale Schäden und Strukturveränderungen >4-fach häufiger bei PsA- als AS-Patienten finden. Bei der Verlaufsbeurteilung der PsA werden derzeit noch eine Reihe unterschiedlicher Scores genutzt, Hueber sprach sich hier für den auf der EULAR-Webseite herunterladbaren PsAID12-Score aus, der Krankheitsaktivität und Lebensqualität mittels 12 Fragen erfasst. Bei der Erfassung von Krankheitsaktivität bzw. Remission herrscht auch keine Klarheit, am sinnvollsten wäre wohl das Erreichen einer minimalen (MDA) oder sehr niedrigen Krankheitsaktivität (VLDA) – wenn auch schwierig umsetzbar im Praxisalltag.

Auf keinem Feld der Rheumatologie wurden zuletzt so große Fortschritte in der Therapie erzielt wie bei der PsA – an vorderster Front stehen hier die IL-17A-Inhibitoren. So lässt sich mit z. B. Secukinumab auch mit gutem Erfolg die oft hartnäckige Nagel-Psoriasis in den Griff bekommen. Letzteres kann man  nach neuen Erkenntnissen aus der FUTURE-5-Studie jetzt bei allen PsA-Patienten in einer Dosierung von bis zu 300 mg anwenden, ob bei TNF-naiven Patienten wirklich eine initiale Aufdosierung erforderlich ist, bleibt fraglich. Eine große Analyse belegte aktuell, dass das CED-Risiko (für de-novo-Fälle) unter Secukinumab nicht erhöht ist. 

Für Ixekizumab konnte gezeigt werden, dass dieses auch als Monotherapie sehr effektiv ist. Auf dem EULAR 2019 werden Ergebnisse einer direkten Vergleichsstudie mit Adalimumab präsentiert. Ersten Vorabmeldungen zufolge konnte im kombinierten primären Endpunkt (ACR50/PASI100) ein signifikanter Vorteil für Ixekizumab gezeigt werden (getrieben durch die Verbesserung der Psoriasis). Nach spektakulären Daten einer Pilotstudie konnte das bereits erwähnte Bimekizumab nun auch bei PsA in Phase-II punkten, gleiches gilt für den IL-23-Hemmer Guselkumab. Auch bei Enthesitis könnte die IL-23-Achse wirksamer als die TNFα-Inhibition sein, erste Ergebnisse eines Vergleichs von Ustekinumab mit diesen lassen darauf schließen, so Hueber. Nach der Zulassung von Tofacitinib ist mit Filgotinib der nächste JAK-Inhibitor auf gutem Wege, in einer Phase-II-Studie wurde ein ACR20-Ansprechen von 80 % erreicht (Abb. 4). Zu guter Letzt verwies Hueber auf die in einer prospektiven Studie nachgewiesene Bedeutung einer Gewichtsreduktion bei adipösen PsA-Patienten. Allein über einen medianen Gewichtsverlust von 18,7 kg stieg binnen 6 Monaten der Anteil von Patienten mit MDA von 29 auf 54 % – Ergebnisse, die sich mit einer medikamentösen Therapie messen lassen können.

Osteologische Aspekte der Rheumatherapie

Das 2017er-Update der DVO Osteoporose-Leitlinie hält gegenüber der Vorversion unter rheumatologischen Gesichtspunkten nur wenige Neuerungen bereit. (6) Eine Basisdiagnostik (primär mittels DXA) wird jetzt nicht mehr nur bei RA und AS, sondern auch bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) empfohlen – Sinn machen würde eine solche aber sicher auch in anderen Indikationen (z. B. Riesenzell-Arteriitis) mit hohem Steroidbedarf. Kaum konkrete Angaben gibt die Leitlinie in Ermangelung an Evidenz aus Studien zur Unterbrechung oder Beendigung einer antiosteoporotischen Therapie, für die laut Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim, im Fall von Denosumab eine teils rasche Zunahme des Knochenabbaus und wohl auch des Frakturrisikos belegt ist und daher vermieden oder der Wechsel auf ein Bisphosphonat erwogen werden sollte. Zugelassen ist Denosumab inzwischen auch bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose, was durch die positiven Ergebnisse einer Vergleichsstudie mit Risedronat weiter bestätigt wird. Lange plädierte dafür, speziell bei Männern verstärkt auf neue Wirbelkörperfrakturen zu achten, die nur in 15 % der Fälle tatsächlich diagnostiziert werden. Bei AS-Patienten sollte neuen Daten zufolge der Vitamin D-Status überprüft werden, ein Mangel sei hier nicht selten.

Weiter ein Problem sind die niedrigen Verordnungsraten physikalischer Therapien, obwohl deren Effektivität bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen völlig außer Frage steht. Eine gewisse Verbesserung der verfahrenen Situation erhofft sich Lange von den bereits zuvor erwähnten ersten EULAR-Empfehlungen zur körperlichen Aktivität (1), die als integraler Bestandteil der Behandlung von Rheumapatienten gesehen wird und individuell angepasst sowohl kardiovaskuläre Fitness, Muskelkraft, Flexibilität und neuromotorische Leistung adressieren sollte. Zukünftig sollten die Möglichkeiten eines körperlichen Trainings endlich wieder stärker in der Praxis berücksichtigt werden, forderte Lange.

SLE: Neue Klassifikationskriterien nutzen

Für den SLE noch nicht publiziert, aber auf den ACR- und EULAR-Kongressen vorgestellt wurden die neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien. Laut Prof. Dr. Christof Specker, Essen, dürften diese bei richtiger Anwendung besser sein als die bisherigen ACR- und SLICC-Kriterien, so ergab eine erste Analyse eine Sensitivität und Spezifität von 98 bzw. 97 %, auch wenn sich diese Werte noch nach unten bewegen dürften. Vorteile sind die bessere Gewichtung und Integration immunologischer Parameter, Nachteile die höhere Komplexität und der äußerst niedrige ANA-Grenztiter von 1:80 als Eingangskriterium. Ein weiterer Punkt: Anti-DFS ANA findet sich – auch in sehr hohen Titern – bei Gesunden und schließt einen SLE oder andere ANA-assoziierte Kollagenosen aus. Durch einen DFS70-Antikörper bedingte ANA sollten daher nicht als Kriterium für SLE gewertet werden, DFS70-Ak sind als serologischer Marker ohne Relevanz zu betrachten und sollten lediglich der Ausschlussdiagnostik dienen.

Ein wichtiger Baustein der Therapie ist HCQ aufgrund des darunter geringeren Sterberisikos insbesondere infolge positiver Effekte auf das mit SLE assoziierte, hohe kardiovaskuläre Risikopotenzial. US-amerikanische Daten zum Verordnungsverhalten in den Jahren 2006-2016 verdeutlichen erneut, dass zu häufig Steroide in zu hohen Dosierungen verschrieben werden und zu selten HCQ. Das einzig verfügbare Biologikum bei SLE bleibt Belimumab, zu dem erneut positive Langzeitdaten veröffentlicht wurden. Die Hoffnung auf der Anti-Interferon (IFN)α-Ebene erfolgreich ansetzen zu können, ist mit Anifrolumab in Phase-III erneut gescheitert. Auch um den potenziellen Hoffnungsträger Atacicept, der an BlyS (ähnlich wie Belimumab) und APRIL ansetzt und nun in Phase-III geprüft werden sollte, ist es laut Specker zuletzt „verdächtig“ still geworden. Am vielversprechendsten sind somit derzeit der in Phase-II mit gutem Erfolg geprüfte JAK-Inhibitor Baricitinib, der in Bezug auf das SRI-4-Ansprechen im jedoch indirekten Vergleich mit Belimumab (aber gegenüber den Phase-III-Studien) sogar eine größere Differenz versus Placebo zeigte, sowie der IL-12/23-Hemmer Ustekinumab auf den dies in Phase-II ebenfalls zutraf. 

In beiden Studien wurden jedoch eher wenig aktive SLE-Patienten (SLEDAI ≥4) eingeschlossen. Ob die beiden Substanzen wirklich in den angelaufenen Phase-III-Studien reüssieren bleibt abzuwarten, den größten Nutzen scheinen sie auf Gelenke (Baricitinib) und Haut (Ustekinumab) zu entfalten – nicht die dringlichsten Probleme im SLE-Management.

Abschließend zum Antiphospholipidsyndrom (APS), zu dessen Diagnose und Management ein lesenswertes Review veröffentlicht wurde (7), das aber in Bezug auf die Rolle von DOAK beim APS bereits überholt ist. Denn inzwischen zeigen mehrere Studien ein gegenüber Vitamin K-Antagonisten (VKA) deutlich erhöhtes Risiko arterieller Thromboembolien, sodass diese höchstens ausnahmsweise nach venösen Thromboembolien erwogen werden können. Laut Specker gilt insgesamt: „Finger weg von DOAK beim APS!“ Ebenfalls praxisrelevant: Die Bestimmung des Lupusantikoagulans (LA), dem stärksten serologischen Risikofaktor, erwies sich in einer neuen Analyse vom ACR 2018 selbst in spezialisierten Zentren als sehr störanfällig, vor allem unter laufender Antikoagulation mit VKA. Konsequenz: Auf Triple-Positivität achten!

Kollagenosen: Update zu Prognose und Therapie

Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS) ist nach Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck, sehr zu beachten, dass die Sicca-Symptomatik keineswegs immer führend ist. So zeigen ca. 50 % aller hospitalisierten pSS-Patienten keine Sicca-Symptomatik, bei diesen liegen dafür seltener RF-Positivität, häufiger eine Hypergammaglobulinämie, seltener Anti-Ro/La-Antikörper, häufiger und schwerere interstitielle Lungenerkrankungen (ILD), sowie häufiger eine erhöhte Laktatdehydrogenase und trockener Husten vor. Bei Mundtrockenheit unterstreicht ein Review die Bedeutung von Pilocarpin, als neues therapeutisches Verfahren zur Verbesserung von Mundtrockenheit und Speichelfluss bietet sich nach einer kontrollierten Studie offenbar die Sialoendoskopie mit zugleich Kochsalz- und Triamcinolon-Spülung an. In puncto Therapie ergab eine randomisierte, kontrollierte, auf dem ACR 2018 präsentierte Studie positive Ergebnisse (simultane Besserung von ESSDAI, Mundtrockenheit, Schmerz, Fatigue, PGA und Serologie) für die Kombination aus Leflunomid und HCQ, was den Verdacht nährt, dass beim pSS aggressivere Therapien hilfreich wären.

Im Hinblick auf Myositiden wies Riemekasten darauf hin, bei Anti-TIF-Ak-positiven Patienten an Tumoren zu denken und ein Screening (idealerweise mittels CT) durchzuführen. Auf dem ACR-Kongress präsentierte Studien bestätigen die Wirksamkeit von Calcineurin-Inhibitoren, auch in der Reduktion von Schüben bei Patienten mit Anti-Synthetase-Antikörpern. Wie in einem interessanten Review dargelegt, bieten sich neben Steroiden als First-Line-Therapien MTX, Azathioprin (AZA), Calcineurin-Inhibitoren, MMF und CYC an. (8) Intensive Kombinationstherapien sollten erwogen werden, so Riemekasten. Bei refraktären Dermatomyositis-Patienten neue „off-label“-Therapieoptionen bestehen in (der möglichst frühen Anwendung von) Rituximab, sowie in Abatacept und inzwischen auch Tofacitinib.

Bei der SSc ist neueren Daten zufolge die Therapieadhärenz schlechter als gedacht und daher zu hinterfragen. Prognostisch ungünstig sind u. a. eine neutrophile Alveolitis und eine diastolische Dysfunktion. In Sachen Therapie zeigen aktuelle Daten, dass das Ansprechen auf CYC nur schwer vorhersehbar ist. Im Fall einer schweren SSc mit ILD hat sich erneut die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) gegenüber CYC als langfristig überlegen erwiesen. Bei refraktären Patienten ist laut Riemekasten auch die Kombination aus Rituximab und MMF eine Option. Obwohl neue Daten aus dem EUSTAR-Register den prognostischen Stellenwert des mRSS verdeutlichen, scheint dieser offenbar in klinischen Studien ein „schwieriger“ primärer Endpunkt zu sein – so die Take-home-Message vom ACR 2018. So riss zuletzt Tocilizumab trotz Wirksamkeit auf die Lungenfunktion diese Hürde in einer Phase-III-Studie, ebenso erging es in Phase-II Abatacept und Riociguat. Zu guter Letzt plädierte Riemekasten für eine vorsichtige Verordnung von PPI, da diese gerade bei längerer Exposition in nicht unerheblichem Maße Calcinosen begünstigen können.

Neue Leitlinien und Studien zu Vaskulitiden 

Auch wenn die Polymyalgia rheumatica (PMR) überwiegend durch Hausärzte diagnostiziert und behandelt wird, kommt der ersten S3-Leitlinie der DGRh zur PMR, die im vergangenen Jahr publiziert wurde, einige Bedeutung zu, so Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck. Trotz niedriger Evidenz werden initial 15-25 mg Prednison/Tag vorgeschlagen mit einem Reduktionsschema von 10 mg/Tag binnen 4-8 Wochen, danach Reduktion um 1 mg/Tag alle 4 Wochen bis zum Absetzen. Bei einem Rezidiv soll auf die Prä-Rezidiv-Dosis erhöht werden, danach sukzessiver Abbau binnen 4-8 Wochen auf die Dosis, unter der das Rezidiv auftrat. Prednison soll so lange wie nötig, aber so kurz wie möglich gegeben werden. Im Falle von Risikofaktoren soll frühzeitig MTX in Betracht gezogen werden, im Rezidiv, bei unzureichendem Ansprechen oder Nebenwirkungen, ist es eine „Kann“-Option, für Biologika (z.B. Tocilizumab) oder andere csDMARDs fehlt es an validen Daten. (9)

Ebenso vorgestellt wurden die neuen EULAR-Empfehlungen zur Bildgebung bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) und Takayasu-Arteriitis (TA). Zur Diagnose der RZA reicht bei typischer Klinik die Sonografie (oder das MRT) der Temporalgefäße ohne zusätzliche Biopsie aus. Bei V. a. TA oder bei extrakraniellen Manifestationen der RZA werden zur Diagnosesicherung MRT, CT oder PET-CT empfohlen. Recht vage bleiben aufgrund fehlender Studiendaten die Empfehlungen zur Therapiekontrolle. (10) Inzwischen gibt es hier laut Hellmich aber neue Daten, die zeigen, dass sich bei Großgefäßvaskulitiden mit dem 15FDG-PET besser als mit dem MRT die Krankheitsaktivität abbilden lässt (höhere Spezifität!) und dass bei klinischer Remission Aktivität im PET prädiktiv für spätere Rezidive ist. Für Tocilizumab liegen bei RZA inzwischen positive Real-world-Daten vor, jedoch bleiben viele Fragen offen. So steigen die Serumspiegel nur langsam an, sodass von einem frühen Absetzen des Steroids abzuraten ist. Weiterhin fehlt es an immunologischen Parametern zur Therapiesteuerung im Alltag. Auch fällt die Diskordanz zwischen klinischem Ansprechen und MRT-Befunden auf, ob die nach 12 Monaten bei der Mehrzahl der Patienten unter Tocilizumab zu verzeichnende MRT-Aktivität eine „echte“ Vaskulitis oder ein Remodelling anzeigt, muss derzeit offen bleiben.

Bei AAV werden Rituximab oder CYC als Induktionstherapien eingesetzt. Um refraktäre Verläufe und Rezidive zu vermindern, wurde nun eine Kombination aus Rituximab und CYC getestet. Trotz positiver Signale (aber im Vergleich zu historischen Kontrollen) sieht Hellmich keine Veranlassung, das bisherige Vorgehen in Frage zu stellen, obgleich eine raschere Steroidreduktion möglich war. Dies könnte nach den Ergebnissen der PEXIVAS-Studie aber auch mit einer Rituximab- oder CYC-Monotherapie gelingen, auch befindet sich derzeit der C5a-Rezeptor-Inhibitor Avacopan in Phase-III und könnte künftig sogar eine steroidfreie Induktion erlauben. In Bezug auf die Remissionserhaltung lassen Langzeitdaten der MAINRITSAN-1-Studie trotz deren Schwächen darauf schließen, dass das inzwischen hierfür zugelassene Rituximab eine mindestens gleichwertige Alternative zu AZA und MTX ist und bevorzugt im Z. n. Rezidiv unter AZA oder MTX bzw. bei schwerer Erstmanifestation und persistierender PR3-ANCA-Positivität seinen Platz hat.   

Quelle: 14. Rheumatologie-Update-Seminar, Wiesbaden, 15./16. März 2019

Literatur:

1 Rausch Osthoff AK et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(9): 1261-1260
2 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl2): 35-53
3 Kloppenburg M et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(1): 16-24 
4 Balint PV et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(12): 1730-1735
5 Gravallese EM & Schett G. Nat Rev Rheumatol 2018; 14(11): 631-640
6 Pfeil A et al., Z Rheumatol 2018; 77(9): 759-763
7 Garcia D & Erkan D. N Engl J Med 2018; 378(21): 2010-2021
8 Sasaki H & Kohsaka H. Mod Rheumatol 2018; 28(6): 913-921
9 Buttgereit F et al., Z Rheumatol 2018; 77(5): 429-441
10 Dejaco C et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(5): 636-643