RHEUMATOLOGIE: YEAR IN REVIEW

Die wichtigsten Studien im Überblick

Abb. 1: SENSCIS-Studie: Signifikant geringerer jährlicher FVCVerlust unter Nintedanib versus Placebo (1)

Abb. 1: SENSCIS-Studie: Signifikant geringerer jährlicher FVCVerlust unter Nintedanib versus Placebo (1)

Der schwierigen Aufgabe, die für die klinische Praxis relevantesten Arbeiten, die zwischen dem vergangenen DGRh-Kongress in Mannheim und dem diesjährigen in Dresden publiziert wurden, zu selektieren, stellte sich Kongresspräsident Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden. Berücksichtigt wurden nur Vollpublikationen, sodass etwa bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) die auf dem EULAR als Abstract präsentierte SPIRIT-H2H-Studie außen vor blieb, die Vorteile für den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab versus Adalimumab gezeigt hatte. Überaus interessant waren auch die von Prof. Dr. Andreas Radbruch, Berlin, dargelegten Neuigkeiten aus der Grundlagenforschung, auf die an dieser Stelle – noch ist vieles Zukunftsmusik – nicht näher eingegangen wird.

Schon die voll besetzte erste Plenarsitzung „Year in Review“ im größten Tagungssaal ließ erahnen, dass das Dresdner Kongresszentrum in den folgenden Tagen nicht nur an seine Kapazitätsgrenze, sondern darüber hinaus gelangen würde. Bei allen Unannehmlichkeiten brachte es den stetigen Zuwachs der deutschen Rheumatologie zum Ausdruck, der bei der Planung des Kongresses vor fünf Jahren so noch nicht einkalkuliert war. Dass die Rheumatologie boomt, spiegelten auch die von Prof. Aringer selektierten, praxisrelevanten Highlight-Studien wider, an denen deutsche Rheumatologen vielfach beteiligt waren.


Kollagenosen: SSc und SLE

Zu den angesichts der limitierten Therapieoptionen wichtigsten Arbeiten zählte die Phase-III-Studie SENSCIS, in der der antifibrotisch wirksame Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib in einem praxistypischen Kollektiv von 566 Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) und interstitieller Lungenerkrankung (ILD) gegen Placebo geprüft wurde – zu knapp 50 % on top von Mycophenolat Mofetil (MMF). Nach 52 Wochen gelang eine signifikante Reduktion der Abnahme der Lungenfunktion (ΔFVC -41 ml/Jahr) (Abb.). Der größte klinische Effekt wurde in Kombination mit MMF erreicht, bei dann allerdings geringerer Therapiedifferenz versus Placebo. In den USA wurde Nintedanib bereits zur Therapie der SSc-ILD zugelassen, einer breiteren Zulassung steht der verpasste Nachweis einer Besserung der Hautfibrose im Wege. (1) Dass die Hautprogression gemäß mRSS – die als primärer Endpunkt bereits vielen Kandidaten in Phase-III den Weg zur Zulassung verbaute – dennoch ein guter Prädiktor sowohl für den FVC-Verlust als auch die Gesamtsterblichkeit von SSc-Patienten darstellt, zeigten laut Aringer aktuelle Daten aus dem EUSTAR-Register. (2)

Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) stechen die neuen EULAR-Empfehlungen hervor, die das Treat-to-target-Prinzip betonen, sich für Hydroxychloroquin in einer Dosis von <5 mg/kg reales Körpergewicht bei allen Patienten mit einem (bei fehlenden Risikofaktoren) nach 5 Jahren jährlichen ophthalmologischen Screening aussprechen. (3) Erstmals gibt es auch konkrete Empfehlungen für Belimumab, für das gegenüber einer kanadischen Kohorte mit Standardtherapie ohne den BLyS-Inhibitor ein über 8 Jahre deutlich niedrigeres Risiko für Organschäden nachgewiesen wurde. (4) Aringer war als einer der beiden Erstautoren selbst ganz maßgeblich an den gemeinsamen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien beteiligt. (5) Die wichtigsten Neuerungen sind als Eingangskriterium ein ANA-Titer ≥1:80, der in Kombination mit dem Erreichen von 10 Punkten aus 7 klinischen und 3 immunologischen Domänen eine Klassifikation als SLE erlaubt. In puncto Sensitivität und Spezifität zeigen sich klare Vorteile gegenüber den alten ACR- und SLICC-Kriterien. Die Grundlage hatte eine Arbeit geliefert, in der weltweit typische Manifestationen bei neu diagnostizierten SLE-Patienten erfasst worden waren. (6)


Vaskulitiden: AAV und RZA/TA

Bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wartet man noch auf die Vollpublikation der PEXIVAS-Studie, bereits veröffentlicht wurde die MYCYC-Studie, die in der Induktion eine Nicht-Unterlegenheit von MMF gegenüber Cyclophosphamid (CYC) in der Induktionsphase aufzeigte, aber in der Erhaltungstherapie ein höheres Rezidivrisiko bot. Da letzteres vor allem PR3-ANCA-Patienten betraf, könnte MMF bei MPO-ANCA-Patienten eine gute Alternative sein. (7) Praxisrelevant ist auch eine Studie zu AAV-Patienten unter Rituximab, in der durch eine Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) eine Reduktion schwerer Infektionen um 70 % verzeichnet wurde (8), so Aringer weiter. Neue EULAR-Empfehlungen, von Erstautor Prof. Dr. Bernhard Hellmich zuvor auf dem EULAR präsentiert, wurden auch zur Riesenzell- (RZA) und Takayasu-Arteriitis (TA) veröffentlicht. (9) Einerseits bieten diese eine gute schematische Anleitung zur Steroidtherapie und deren Ausschleichen als auch Empfehlungen zu steroidsparenden Medikamenten wie Methotrexat und jetzt auch dem IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab.


Adultes Still-Syndrom: AOSD

Um bei Tocilizumab zu bleiben: Nachdem systemische JIA (sJIA) und adulter Morbus Still (AOSD) heute als eine Krankheitsentität mit differentem Manifestationsalter verstanden werden, lag es nahe, das bei sJIA zugelassene Tocilizumab auch bei AOSD in einer randomisierten Studie zu prüfen, wo nach NSAR- bzw. Steroidversagen vorwiegend IL-1-Inhibitoren zur Anwendung kommen. Bereits nach 4 Wochen wurde ein ACR50-Ansprechen bei 61,5 % der Teilnehmer sowie bis Woche 12 eine versus Placebo über doppelt so hohe Reduktion des Steroidbedarfs erzielt. Zum Ende der offenen Studienphase in Woche 52 wurde mit 84,6, und 61,5 % ein hohes ACR50/70-Ansprechen gesehen. Auch die Anzahl der Fieberattacken wurde über die gesamte Studie hinweg deutlich gesenkt. (10)


Spondylarthritiden: PsA und AS

Bei der PsA hat sich das Therapiespektrum in den vergangenen Jahren erheblich erweitert, nach dem zugelassenen Tofacitinib scheint mit Filgotinib (zu dem auch bei rheumatoider Arthritis auf dem EULAR zwei weitere positive Phase-III-Studien als Late-breaker vorgestellt wurden) erstmals auch ein selektiver JAK-1-Inhibitor das Potenzial für eine Zulassung bei PsA und auch ankylosierender Spondylitis (AS) zu haben. In beiden Indikationen, so auch jetzt zur PsA, wurde in Phase-II eine gute Wirksamkeit nachgewiesen. (11) Dies wirft laut Aringer allerdings die Frage nach dem Warum der Effektivität der JAK-1-Blockade auf, da IL-6 bei PsA keine relevante Rolle spielt und zu TNF (über Interferon) nur eine geringe und zu IL-17 oder -23 wohl keine Interferenz besteht. In Frage kommen jetzt eine ganze Reihe andere Zytokine, deren Einfluss auf die PsA näher untersucht werden müsste. In puncto AS zeigte sich eine auch nach 4 Jahren nur geringe radiologische Progression unter dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab, ob dieses Therapieprinzip in dieser Hinsicht Vorteile gegenüber der TNFα-Inhibition hat, bleibt aber vorläufig noch offen. (12) Auch eine Negativstudie der Phase-III hatte Aringer dabei: Sowohl bei AS als auch im nicht-röntgenologischen Stadium entfaltete – anders als bei PsA – die IL-12/23-Inhibition mit Ustekinumab keinen Nutzen, womit sich das Thema IL-23 bei AS erledigt haben dürfte. (13)


Rheumatoide Arthritis

Zu guter Letzt widmete sich Aringer drei Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA), die auch jenseits der Phase-III-Studien zu Upadacitinib (in den USA zugelassen, in Europa steht dies unmittelbar bevor) und Filgotinib, wichtige Erkenntnisse lieferten. So fand sich – bei aller Vorsicht in der Interpretation – in einer Langzeitstudie für Anti-TNF-behandelte versus Biologika-naive RA-Patienten mit vorheriger Malignität kein signifikant erhöhtes Risiko für ein Tumorrezidiv und vor allem kein negativer Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit. (14) In der bisher größten derartigen Erhebung zu Schwangerschaften wurden unter Certolizumab, für das kein oder nur ein minimaler Plazentatransfer belegt ist, bei Rheuma- (sowie CED)-Patientinnen mit Exposition darauf (meist im ersten Trimenon, selten auch über die gesamte Schwangerschaft hinweg), im Vergleich zu gesunden Frauen keine Anzeichen für teratogene Effekte oder Fehl- bzw. Todgeburten gesehen. (15) Abschließend verwies Aringer auf eine Studie, die erneut das mit Glukokortikoiden in ansteigender kumulativer und mittlerer Dosis verbundene erhöhte Risiko für Diabetes, Osteoporose, ischämischen Schlaganfall, Herzinfarkt, schwere Infektionen und Tod aufzeigte. (16)        

Quelle: Plenarsitzung „Year in review“, DGRh-Kongress, Dresden, 4. September 2019

Literatur:
1  Distler O et al., N Engl J Med 2019; 380(26): 2518-2528
2  Wu W et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(5): 648-656
3  Fanouriakis A et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745
4  Urowitz MB et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 372-379
5  Aringer M et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151-1159
6  Mosca M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(1): 91-98
7  Jones RB et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 399-405
8  Kronbichler A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(10): 1440-1447
9  Hellmich B et al., Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215672 
10Kaneko Y et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(12): 1720-1729
11Mease P et al., Lancet 2018; 392(10162): 2367-2377
12Braun J et al., Rheumatology 2019; 58(5): 859-868
13Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(2): 258-270
14Raaschou P et al., Ann Intern Med 2018; 169(5): 291-299
15Clowse MEB et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(9): 1399-1407
16Wilson JC et al., Arthritis Care Res 2019; 71(4): 498-511