RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren weiter auf dem Vormarsch: Update vom EULAR-Kongress 

Abb. 1: SELECT-CHOICE: Nach bDMARD-Versagen Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

Abb. 1: SELECT-CHOICE: Nach bDMARD-Versagen Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

Abb. 2: FINCH-1: Nach MTX-Versagen Vorteile von Filgotinib (200 mg) vs. Adalimumab beim Erreichen einer Remission in Woche 52 (2)

Abb. 2: FINCH-1: Nach MTX-Versagen Vorteile von Filgotinib (200 mg) vs. Adalimumab beim Erreichen einer Remission in Woche 52 (2)

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) lag der Fokus erneut auf der Januskinase (JAK)-Inhibition. Die spannendste Studie, SELECT-CHOICE, wurde unverständlicherweise nur als Poster gezeigt: In der Situation nach bDMARD-Versagen erwies sich hierin Upadacitinib Abatacept signifikant überlegen, nach SELECT-COMPARE war dies die zweite Phase-III-Studie mit einem Überlegenheitsnachweis von Upadacitinib gegenüber einem bDMARD. In puncto Filgotinib wurden die 52-Wochen-Daten der Phase-III-Studie FINCH-1 präsentiert, mit der Zulassung dürfte demnächst zu rechnen sein. Des Weiteren wurden die Strategiestudie NORD-STAR bei früher RA und eine Phase-III-Studie zu dem Interleukin (IL)-6-Inhibitor Olokizumab vorgestellt. Auch das Risiko und Management gefährlicher Komorbiditäten wurde behandelt: Venöse Thromboembolien scheinen vor allem bei höherer Krankheitsaktivität ein Thema zu sein, TNFα-Inhibitoren können dieses Risiko offenbar senken. 

Zunächst zur zweiten positiven Head-to-head-Studie mit dem reversiblen, selektiven JAK-1-Inhibitor Upadacitinib: In der von Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), vorgestellten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie SELECT-CHOICE waren 612 Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA (SJC/TJC je ≥6, hsCRP ≥3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen (nach ≥3 Monaten) auf oder Intoleranz von ≥1 bDMARD auf der Basis einer für ≥4 Wochen stabilen csDMARD-Hintergrundtherapie für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf i.v. Abatacept (an Tag 1, zu Woche 2, 4, 8, 12, 16 und 20; <60 kg: 500 mg; 60-100 kg: 750 mg; >100 kg: 1.000 mg) oder Upadacitinib 15 mg/Tag randomisiert worden. 82 % der Studienteilnehmer waren Frauen, das mittlere Alter betrug 55 Jahre, die Krankheitsdauer 12 Jahre, der SJC/TJC zu Beginn betrug 14 bzw. 24, der DAS28-CRP 5,8. Zwei Drittel der Patienten hatten zuvor ein, 22 % zwei und 10 % ≥ drei bDMARDs erhalten. Primärer Endpunkt der Studie war der ΔDAS28-CRP bis Woche 12 (Nicht-Unterlegenheit), sekundär wurde dieser (sowie eine DAS28-CRP-Remission <2,6) auch auf Überlegenheit von Upadacitinib getestet.  

 

SELECT-CHOICE: Upadacitinib sticht Abatacept aus

Im Ergebnis erwies sich Upadacitinib im primären Endpunkt signifikant Abatacept überlegen (-2,52 vs. -2,00, Δ-0,52 im DAS28-CRP; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit), selbiges galt für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12 (30 vs. 13 %; p<0,001). Auch beim Anlegen von strengeren Remissionskriterien (CDAI ≤2,8: 8 vs. 3 %; SDAI ≤3,3: 9 vs. 3 %, Boolean: 6 vs. 2 %) war Upadacitinib in Woche 12 signifikant besser, in Woche 24 hatten 48 vs. 31 % (DAS28-CRP), 21 vs. 14 % (CDAI), 21 vs. 12 % (SDAI) und 14 vs. 10 % (Boolean) eine Remission erreicht, wobei eine statistische Signifikanz hier lediglich für die Boolean-Remission verfehlt wurde (Abb. 1)

Im ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 12 (75,6 vs. 66,3, 46,2 vs. 34,3 und 21,5 vs. 13,6 %; je p<0,05) und Woche 24 (78,9 vs. 73,8, 59,4 vs. 49,5 und 37,3 vs. 26,5 %; je p<0,05) zeigten sich ebenfalls signifikante Vorteile. Angesichts des stark vorbehandelten Patientenkollektivs mit hoher Krankheitsaktivität sind die mit Upadacitinib erreichten Verbesserungen beachtlich. 

Erneut wurde das gute Sicherheitsprofil von Upadacitinib bestätigt, obwohl es gegenüber dem bekannt gut verträglichen Abatacept etwas häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE: 69,0 vs. 61,2 %), schweren UE (3,3 vs. 1,6 %) und vorzeitigen Studienabbrüchen kam (4,6 vs. 2,9 %). (1) 

Als Fazit bleibt somit, dass Upadacitinib als erster und bislang einziger JAK-Inhibitor sowohl nach Methotrexat (MTX)-Versagen (vs. Adalimumab) als auch nach bDMARD-Versagen (vs. Abatacept) im DAS28-CRP und auch in strengeren Remissionskriterien eine signifikante Überlegenheit gegenüber einem bDMARD nachweisen konnte. 

 

FINCH-1: Positive 52-Wochen-Daten zu Filgotinib

Künftig wird mit Filgotinib ein vierter JAK-Inhibitor das Therapiearsenal bei RA bereichern. Die Schlüsselstudie zu diesem selektiven JAK-1-Inhibitor war die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-III-Studie FINCH-1, deren 52-Wochen-Ergebnisse Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), auf dem EULAR 2020 skizzierte. In dieser Studie waren 1.755 Patienten (82 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 7,8 Jahre) mit aktiver RA (DAS28-CRP im Mittel 5,7) und Versagen auf MTX in Kombination mit MTX in stabiler Dosierung im Verhältnis 3:3:2:3 für bis zu 52 Wochen entweder auf Filgotinib 1x 200 oder 1x 100 mg/Tag, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert worden. Die Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf eine der beiden Filgotinib-Dosierungen re-randomisiert. Nach 12 Wochen hatte sich in allen primären und sekundären Endpunkten eine signifikante Überlegenheit versus Placebo gezeigt, die 100 mg-Dosierung war bezüglich der Effektivität vergleichbar mit Adalimumab, die 200 mg-Dosierung im Trend etwas besser und in puncto DAS28-CRP-Remission diesem sogar signifikant überlegen (33,9 vs. 23,8 %; p<0,01). 

Bis Woche 52 verblieben 81 % der Teilnehmer auf ihrer Medikation. Die Wirksamkeit von Filgotinib blieb erhalten bzw. steigerte sich noch. So erreichten 54, 43 und 46 % der Patienten unter Filgotinib 200 und 100 mg bzw. Adalimumab in Woche 52 eine DAS28-CRP-Remission <2,6 (nominal p=0,024 für die 200 mg-Dosierung vs. Adalimumab). Signifikante Vorteile waren teils auch beim Anlegen strengerer Remissionskriterien (CDAI: 30 und 24 vs. 23 %; SDAI: 30 und 25 vs. 24 %; Boolean: 23 und 19 vs. 17 %) evident(Abb. 2). Auch für das Erreichen eines DAS-CRP ≤3,2 (66 vs. je 59 %) zeigte sich für die 200 mg-Dosierung ein signifikanter Therapievorteil (p<0,05), während im ACR20/50/70-Ansprechen (78/62/44 % und 76/59/38 % vs. 74/59/39 %) sowie SF-36 PCS oder FACIT-F keine relevanten Unterschiede erkennbar waren. Signifikant besser schnitt nach 52 Wochen die 200 mg-Dosierung versus Adalimumab hingegen im ΔHAQ-DI (-0,93 vs. jeweils -0,85; p<0,05) und vor allem bei der radiologischen Progression gemäß ΔmTSS (0,18 und 0,45 vs. 0,61; p<0,001) ab. Im Hinblick auf alle und schwere UE zeigten sich keine relevanten Unterschiede in den drei Gruppen, es gab (auch unter 200 mg Filgotinib) keine neuen Sicherheitssignale. (2) 

Es bleibt jetzt abzuwarten, ob auch die Filgotinib 200 mg-Dosierung zugelassen wird, die (wie Upadacitinib) auch langfristig Vorteile gegenüber einem TNFα-Inhibitor zu bieten scheint. Insgesamt erhärtet sich der Eindruck, dass die selektiven JAK-1-Inhibitoren Vorteile innerhalb dieser Substanzklasse aufweisen könnten. 

 

NORD-STAR: Groß angelegte Strategiestudie im Fokus 

Auch wenn bereits auf dem ACR 2019 erstpräsentiert, sei hier erneut auf eine interessante Strategiestudie eingegangen: In skandinavischen Ländern und den Niederlanden wurde die große, von Studienärzten um Merete Lund Hetland, Kopenhagen (Dänemark), initiierte randomisierte, offene Phase-IV NORD-STAR-Studie aufgelegt. Insgesamt 812 Patienten mit einer sehr frühen (<2 Jahre Krankheitsdauer, im Mittel nur 7 Tage nach Diagnose!) aktiven RA (DAS28-CRP >3,2, im Mittel 5,0, SJC/TJC je ≥2, 75 bzw. 82 % RF/ACPA-positiv) wurden darin auf Basis einer MTX-Therapie (bis 25 mg/Woche nach 1 Monat) im Verhältnis 1:1:1:1 auf eine aktive konventionelle Therapie (ACT; entweder 20 mg/Tag Prednisolon [Tapering auf 5 mg binnen 9 Wochen] oder Sulfasalazin 2 g/Tag, Hydroxychloroquin 35 mg/kg/Woche [SSZ/HCQ] und verpflichtenden i.a. Triamcinolon-Injektionen in ≤4 Gelenke [≤80 mg/Visite bis zu Woche 20]), s.c. Certolizumab 200 mg/2 Wochen (400 mg in Woche 0, 2 und 4), s.c. Abatacept 125 mg/Woche oder Tocilizumab (i.v. 8 mg/kg/4 Wochen; s.c. 162 mg/Woche) randomisiert. Zusätzlich waren in allen Armen i.a. Triamcinolon-Injektionen bis Woche 20 erlaubt. Primärer Endpunkt war eine CDAI-Remission <2,8 in Woche 24 (ITT-Analyse). In der Per-Protokoll-Population wurde eine 15 %-Marge für Nicht-Unterlegenheit festgelegt. 

In der ITT-Analyse erreichten 42,0 % (ACT), 47,8 % (Certolizumab), 52,5 % (Abatacept) und 41,0 % (Tocilizumab) der Patienten den primären Endpunkt einer CDAI-Remission in Woche 24 – bemerkenswert hohe Raten, die sich in ähnlicher Verteilung auch für die sekundären Endpunkte ACR/EULAR Boolean-Remission (31-38 %), DAS28-Remission (63-70 %) und SDAI-Remission (42-52 %) zeigten. Im Ergebnis konnte für die CDAI-Remission in der Per-Protokoll-Population die Nicht-Unterlegenheit der ACT gegenüber Certolizumab (Δ4 %) und Tocilizumab (Δ-1 %), nicht aber Abatacept (Δ9 %; 95% KI 0,1-19 %) demonstriert werden. (1) Take Home Message dürfte sein, dass sich bei frühem Therapiebeginn fast unabhängig von der gewählten Startbehandlung auch höher gesteckte Remissionsziele wie im CDAI oft erreichen lassen. (3)


Neue Studien und Registerdaten zu IL-6- und TNFα-Inhibitoren

Nach dem späten Aus des direkten IL-6-Inhibitors Sirukumab (aufgrund von Sicherheitsbedenken) in Phase-III, wurde mit CREDO-1 jetzt (erneut nach Erstpräsentation auf dem ACR 2019) von Rumen Stoilov, Sofia (Bulgarien), eine erste erfolgreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu dem damit vergleichbaren Olokizumab präsentiert. Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz MTX mäßigen bis schweren RA, die im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 bzw. 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Beide Olokizumab-Regime erreichten signifikant den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %) und alle sekundären Endpunkte bei bislang akzeptabler Sicherheit. Dennoch erscheint – angesichts eines rein osteuropäischen Kollektivs – eine Weiterentwicklung für den europäischen Markt auch angesichts der beiden verfügbaren IL-6-Rezeptorinhibitoren Tocilizumab und Sarilumab äußerst fraglich. (4) 

Aus der Vielzahl der Studien zur RA seien hier noch zwei herausgegriffen, die sich – vor dem Hintergrund der Diskussionen zu Tofacitinib und anderen JAK-Inhibitoren – mit dem Risiko von venösen Thromboembolien (VTE) befassten. Zunächst zu einer von Viktor Molander, Stockholm (Schweden), vorgestellten Kohortenstudie, in der die Daten von 46.311 RA-Patienten aus dem schwedischen Qualitätsregister für Rheumatologie (SRQ) über 12 Jahre in Bezug auf das VTE-Risiko inklusive tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) in Abhängigkeit von der Krankheitskontrolle (DAS28), stratifiziert nach Remission (0-2,5) niedriger (2,6-3,1), moderater (3,2-51) und hoher Krankheitsaktivität (>5,1), analysiert wurden. Im Ergebnis betrug das 1-Jahres-Risiko für VTE zwischen 0,5 % für Patienten in Remission und 1,1 % für solche mit hoher Krankheitsaktivität, was adjustiert auf Alter und Geschlecht Odds ratios (ORs) im Vergleich zu RA-Patienten in Remission von 2,12 (hoch), 1,51 (moderat) und 1,19 (niedrig) entsprach. Dies verdeutlicht, dass bei RA-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (wie sie üblicherweise in klinische Studien eingeschlossen werden) ein beträchtliches VTE-Risiko besteht, das entsprechend adressiert werden muss. (5) 

Dass TNFα-Inhibitoren das VTE-Risiko senken können, ergab eine Analyse des deutschen RABBIT-Registers durch Martin Schäfer, Berlin. Während bDMARDs das Risiko kurzfristig zu steigern scheinen, nimmt es im langfristigen Gebrauch im Vergleich zu csDMARDs ab. Bei CED-Patienten war zuvor ein potenziell protektiver Effekt von Anti-TNF-Therapien etabliert worden. Dies bestätigte sich nun in der Auswertung von 11.094 RA-Patienten (75 % Frauen, mittleres Alter 58 Jahre), von denen nach Versagen mindestens eines csDMARDs 3.050 mit einem weiteren csDMARD (MTX, Sulfasalazin, Leflunomid), 5.060 mit einem TNFα-Inhibitor (Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab) und 2.534 mit einem anderen bDMARD (Abatacept, Tocilizumab, Sarilumab, Rituximab) weiterbehandelt wurden. Die auf Anti-TNF-Therapien oder andere bDMARDs eingestellte Patienten hatten höhere CRP-Spiegel, eine höhere Prävalenz kardiovaskulärer Vorerkrankungen und erhielten häufiger Glukokortikoide gegenüber jenen auf csDMARDs. Das Hazard ratio (HR) für ein schweres VTE-Ereignis betrug für mit TNFα-Inhibitoren behandelte Patienten 0,53 (95% KI 0,33–0,86) im Vergleich zu csDMARDs, jenes für andere bDMARDs 0,66 (95% KI 0,40-1,09). Ein CRP-Spiegel >5 mg/l (HR 2,09, 95% KI 1,39–3,14) Alter >65 Jahre (HR 2,96, 95% KI 1,94-4,52) erhöhte das Risiko für schwere VTE, eine bessere körperliche Funktion senkte es. (6) 

Damit bestätigt sich, dass die Senkung der Entzündungsaktivität ein wichtiger Faktor ist, um das VTE-Risiko zu reduzieren. Bei Patienten mit hohem VTE-Ausgangsrisiko sollten TNFα-Inhibitoren zudem möglichst früh in Erwägung gezogen werden. Interessant wären noch entsprechende Daten zu JAK-Inhibitoren im Vergleich zu csDMARDs. So resultierte der VTE-Warnhinweis für Tofacitinib auf Basis der ORAL Surveillance-Studie aus einem Vergleich mit Etanercept, was, da letzteres als Anti-TNF-Therapie eher das VTE-Risiko zu reduzieren scheint, die Frage aufwirft, ob dieser oder andere JAK-Inhibitor(en) das Risiko tatsächlich erhöhen oder (gegenüber csDMARDs) nur nicht senken. 

Quellen:
1  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1011 (Poster SAT0151)
2  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 316 (Poster THU0198)
3  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 13 (Abstr. OP0018)
4  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 15 (Abstr. OP0021)
5  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 23 (Abstr. OP0034)
6  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 8 (Abstr. OP0012)