RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Virtueller EULAR-Kongress 2020: Neuigkeiten zur Therapie 

Abb. 1: NORD-STAR-Studie: CDAI-Remissionsraten in Woche 24 unter MTX plus GK/csDMARD, Certolizumab, Abatacept oder Tocilizumab (8)

Abb. 1: NORD-STAR-Studie: CDAI-Remissionsraten in Woche 24 unter MTX plus GK/csDMARD, Certolizumab, Abatacept oder Tocilizumab (8)

Abb. 2: TARA-Studie: Kumulative Schubrate nach Absetzen (Jahr 1) erst des csDMARDs oder des TNFα-Inhibitors, danach (Jahr 2) des anderen DMARDs (9)

Abb. 2: TARA-Studie: Kumulative Schubrate nach Absetzen (Jahr 1) erst des csDMARDs oder des TNFα-Inhibitors, danach (Jahr 2) des anderen DMARDs (9)

Rheumatologie vom eigenen Sofa aus - diese neue Erfahrung haben wir in den letzten Monaten verinnerlicht, nahezu alle Aktivitäten aus dem Fachgebiet finden im virtuellen Raum statt. Da machen auch die großen Kongresse keine Ausnahme, so zuletzt der ursprünglich in Frankfurt/M. vorgesehene EULAR-Kongress 2020. Diese gravierende organisatorische Herausforderung wurde gut gemeistert, der Kongress behielt dennoch seine wichtige Stellung als Neuigkeitenbörse der internationalen Rheumatologie.Auch zur medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) wurden wieder eine Vielzahl neuer Studien und Registerdaten vorgestellt.

Allgemeines rund um die RA-Therapie

Vor dem Beginn der DMARD-Therapie steht die Diagnosestellung der RA. Immer mehr wird aber diskutiert, ob eine solche Therapie nicht schon vorher beginnen sollte. Eine niederländische Studie dämpft die Erwartungen dafür, mit einem solchen Vorgehen etwas Positives zu bewirken. (1) Drei Kohorten mit insgesamt 807 Patienten, die sich durch Gelenkschmerzen (aber nicht Schwellung) und durch den sonografischen Befund einer subklinischen Synovitis auszeichneten, wurden über ein Jahr verfolgt. Überraschenderweise hatten nach dieser Zeit unter den ACPA-negativen Patienten in den drei Kohorten 66/85/90 % keine Arthritis entwickelt, aber auch bei den ACPA-positiven lag dieser Anteil bei 54/44/71 %. Im überwiegenden Teil der Fälle wäre also eine sofort eingeleitete DMARD-Therapie, 
z. B. mit Methotrexat (MTX), umsonst begonnen worden.

In einer weiteren niederländischen Untersuchung wurde der Frage nachgegangen, welche Merkmale RA-Patienten aufweisen, die therapeutisch schwer einzustellen sind. (2) Zu den relevanten Faktoren zählten nicht unerwartet einer höhere Krankheitsaktivität und höhere Anzahl an gelaufenen DMARD-Therapien, ebenso wiesen diese Patienten einen höheren Anteil an Glukokortikoid (GK)-Therapie und eine höhere verwendete GK-Dauerdosis (7,5 vs. 5 mg bei guter Behandelbarkeit) auf. Bemerkenswert aber und für die praktische Erkenntnis wichtig: Es lag bei diesen Patienten ein hoher Anteil therapierefraktärer (entzündungsunabhängiger) Schmerzen (33,3 vs. 9,0 %) und von Depression (17 vs. 4 %) vor. Ein weiterer wichtiger Faktor waren Dissonanzen zwischen Patient und Behandler bezüglich des Wunsches für eine Therapieadaptation (51,1 vs. 15,2 %).

Thrombembolische Komplikationen kommen bei RA-Patienten bekanntermaßen häufiger als in der Normalbevölkerung vor. In einer schwedischen Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Risiko dafür mit zunehmender Krankheitsaktivität immer größer wird, im Vergleich zu Patienten in Remission verdoppelt es sich bei hoher Krankheitsaktivität. (3) Daraus könnte man ableiten, dass eine wirksame, zu besserer Einstellung führende Therapie das Risiko reduziert. Dies scheint sich nach einer Analyse aus dem RABBIT-Register bei 11.094 Patienten zu bestätigen (4): Die Behandlung mit TNFα-Inhibitoren (TNFi) führte hier (im Vergleich zum Einsatz von csDMARDs) zu einer Risikohalbierung. Auch kardiovaskuläre Ereignisse werden durch eine gut laufende, zur Remission führende DMARD-Therapie reduziert, wie eine Untersuchung mit 3.251 Patienten aus dem NOR-DMARD-Register zeigte. (5) In dieser Serie wurde ein entsprechender protektiver Effekt sowohl für bDMARDs als auch für csDMARDs belegt.

Eine weitere Untersuchung des Deutschen Rheumaforschungszentrums (DRFZ) aus dem RABBIT-Register beschäftigte sich mit Fatigue, einem für RA-Patienten hochrelevanten Befund, und mit darauf Einfluss nehmenden Faktoren. (6) Während erwartungsgemäß eine koexistente Fibromyalgie und Depression das Risiko für hohe Fatigue-Level signifikant erhöhten, bot unter den DMARD-Therapien als einziges die Interleukin (IL)-6-Blockade einen signifikant bessernden Effekt, unter TNFi, Abatacept und Rituximab kam es nur zu einer numerischen Verbesserung. 

Weitere Untersuchungen zur RA-Therapie mit csDMARDs und bDMARDs

Ein weiterer Beleg für mögliche Effekte der IL-6-Blockade, die nicht über die Entzündungshemmung, sondern möglicherweise über eine direkte Wirkung auf das ZNS vermittelt werden, liefert eine gepoolte Post-hoc-Auswertung aus den drei für den IL-6-Rezeptorinhibitor (IL-6i) Sarilumab durchgeführten Zulassungsstudien. (7) Es wurde hier die Wirkung auf die nicht-entzündliche Komponente des Schmerzgeschehens im Vergleich zu den Kontrollgruppen (Placebo oder Adalimumab) ermittelt. Diese nicht-entzündliche Komponente liegt vor, wenn die Differenz zwischen Tender und Swollen Joint Count (TJC/SJC) bei ≥7 liegt – 23 % der Patienten waren davon betroffen. Sarilumab zeigte sich bei diesen Patienten in seiner schmerzreduzierenden Wirkung im Vergleich zu den genannten Kontrollgruppen signifikant überlegen.

Die Ergebnisse von zwei wichtigen Strategiestudien wurden beim virtuellen EULAR-Kongress präsentiert. In der in Skandinavien und den Niederlanden durchgeführten NORD-STAR-Studie wurden 812 Patienten mit einer extrem kurzen Krankheitsdauer randomisiert vier Gruppen zugeteilt, MTX war in jeder dieser Gruppen Kombinationspartner: Gruppe A wurde mit Prednisolon und csDMARD behandelt, Gruppe B mit Certolizumab, Gruppe C mit Abatacept und Gruppe D mit Tocilizumab. Das Resultat lieferte mehrere Überraschungen. So war nach 24 Wochen die Standardtherapie in Gruppe A den drei bDMARD-Gruppen nicht unterlegen, von diesen drei lag nur Gruppe C etwas höher. Insgesamt lagen die CDAI-Remissionsraten in allen vier Gruppen mit 42 %, 47,8 %, 52,5 % und 41 % erfreulich hoch (Abb. 1). (8) 

In der TARA-Studie wurde das Tapering von csDMARDs randomisiert mit bDMARDs im Status einer anhaltenden klinischen Remission verglichen. Im ersten Jahr fanden sich keine Unterschiede, im jetzt berichteten zweiten Jahr war die Flare-Rate in beiden Gruppen weiterhin auf gleich hohem Niveau (Abb. 2). Jedoch war eine medikamentenfreie Remission doppelt so häufig, wenn csDMARDs zuerst getapert wurden. (9) Nach mehreren Jahren Pause erfolgte zudem nochmals eine Publikation zur holländischen BeST-Studie, es wurde der Vergleich der Mortalitätsrate in den vier ursprünglichen Behandlungsgruppen (sequenzielle Monotherapie, Step-Up-Kombination, COBRA-Schema, initiale Kombination mit Infliximab) vorgestellt. (10) Die standardisierte Mortalitätsrate unterschied sich nach einem Follow-up von 17 Jahren von Gruppe zu Gruppe nicht signifikant, die Todesrate lag insgesamt mit 28 % jedoch höher als bevölkerungsbasiert mit 21 % erwartet.

In einer dänischen Untersuchung bei 100 Patienten mit Remission unter initialer csDMARD-Therapie wurde bei Verlust dieser Remission die Therapie entweder mit einem csDMARD oder mit einem bDMARD eskaliert. (11) Der Wechsel auf ein bDMARD zeigte sich signifikant überlegen sowohl in Bezug auf die klinische Wirkung als auch auf Befunde im MRT und auf den Funktionsstatus. In einem systematischen Review wurde der Frage nachgegangen, wie häufig in Studien das Erreichen einer medikamentenfreien Remission gelingt, hierfür wurde ein Bereich von 5-24,3 % ermittelt. (12) Der korrespondierende Bereich für das Erreichen einer anhaltenden medikamentenfreien Remission für >12 Monate lag bei 11,6-19,4 %.

Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Response und Wirkspiegeln sowie der  Immunogenität von Golimumab waren bisher eher dünn gesät. In einer Studie mit 91 mit Golimumab behandelten Patienten aus dem NOR-DMARD-Register wurde jetzt bei 19 % ein sehr niedriger Wirkspiegel ermittelt, was zu signifikant schlechterer Response und mäßigem Drug-Survival führte. (13) Substanzbezogene Antikörper wurden bei 5 von 91 Patienten gefunden, von denen nur einer nach drei Monaten eine Response bot und keiner nach 14 Monaten noch unter dieser Therapie stand. Golimumab gilt bisher als ein TNFi, dessen Einsatz in der Schwangerschaft nicht empfohlen wird – dies liegt an bislang ungenügenden publizierten Fällen. Jetzt wurden aus der Janssen-Datenbank 208 Schwangerschaften mit Golimumab-Exposition berichtet. (14) Es gab dabei keine negativen Erfahrungen, die Fehlbildungsrate und Rate an Spontanaborten entsprachen der Normalbevölkerung. Allerdings wurde nur bei 16,4 % der Patientinnen Golimumab in der gesamten Schwangerschaft verabreicht. 

In einer Auswertung aus der multinationalen METEOR-Datenbank wurde nach dem Zusammenhang zwischen Response-rate und BMI unter TNFi-Therapie gesucht (15) Erwartungsgemäß sank das Ansprechen mit zunehmendem BMI, wie schon zuvor in einer Studie aus dem RABBIT-Register demonstriert. Überraschend war jedoch, dass dieser Zusammenhang für Etanercept nicht galt. Adipöse Patienten mit Indikation für einen TNFi-Einsatz könnten somit von der Verwendung von Etanercept profitieren.

Die bisher größte Fallserie mit DMARD-Therapie bei interstitieller Lungenerkrankung bei RA lieferte Daten von 263 Patienten unter Abatacept. Größtenteils gelang es unter dieser Therapie, bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 22,7 Monaten ein Fortschreiten dieser prognostisch ungünstigen Manifestation zu verhindern. Allerdings zeigte sich auch unter dieser Therapie in rund 20 % der Fälle ein progredienter und damit ungünstiger Verlauf. (16)  

Neue Erkenntnisse rund um die JAK-Inhibitoren

In einer Auswertung aus 19 Registern wurde in der JAK-POT-Studie die Retentionsrate der Therapie mit JAK-Inhibitoren (JAKi), TNFi, IL-6i und Abatacept miteinander verglichen (17) Nach Adjustierung war die Hazard Ratio für ein Absetzen unter JAKi im Vergleich zu TNFi deutlich niedriger, im Vergleich zu IL-6i und Abatacept hingegen gleich. Ein ähnlicher Vorteil konnte im Schweizer SCQM-RA-Register für Baricitinib im Vergleich zu TNFi bestätigt werden. (18) Ein erhöhtes Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) unter Tofacitinib und Baricitinib wurde bei einer Auswertung von Fallberichten aus der WHO Global Database ermittelt. (19) Die berichteten Odds Ratio‘s für beobachtete gegenüber erwartete Fälle lag für TVT unter Tofacitinib bei 2,37, unter Baricitinib bei 3,47 und für LE bei 2,38 bzw. 3,44.

Ein Highlight unter den beim EULAR-Kongress neu vorgestellten Studien war SELECT CHOICE, die erste Studie in der ein JAKi mit einem Nicht-TNF-bDMARD im Head-to-head-Vergleich untersucht wurde. (20) Über 24 Wochen wurden 612 RA-Patienten in der Phase-III-Studie randomisiert-kontrolliert mit Upadacitinib oder Abatacept (jeweils in üblicher Dosierung und in Kombination mit MTX) behandelt. Upadacitinib zeigte sich nach 12 Wochen in allen untersuchten Wirksamkeitsparametern signifikant überlegen. Diese Überlegenheit bestand auch nach 24 Wochen, allerdings war der Abstand zwischen den beiden Substanzen geringer geworden.

Aus zahlreichen Studienergebnissen zu Filgotinib, einem weiteren JAKi, dessen Zulassung noch in diesem Jahr erwartet wird, sind die 52 Wochen-Daten aus der FINCH-1-Studie hervorzuheben. In dieser bei Patienten mit unzureichender MTX-Response durchgeführten Phase-III-Studie bot Filgotinib in Kombination mit MTX eine schnelle und anhaltende Response bezüglich Funktionsstatus, Lebensqualität (HRQoL), Schmerz und Fatigue bei 1.755 Patienten sowohl in einer Dosis von 200 mg als auch 100 mg. (21) Bei einer Analyse der Sicherheitsdaten aus sieben Filgotinib-Studien mit 4.057 RA-Patienten zeigte sich eine sehr niedrige Rate an schweren Nebenerscheinungen sowie Infektionen, außerdem keine auffallenden Signale bezüglich thromboembolischer Ereignisse. (22)

Delegation von Aufgaben an rheumatologische Fachassistenz

Der Frage, welche Aufgaben im Praxisalltag an die rheumatologische Fachassistenz (RFA) delegiert werden können, wird in zunehmendem Maße diskutiert. Ein Plädoyer für vermehrte Delegation liefert das erstaunliche Ergebnis einer retrospektiven dänischen Kohortenstudie. (23) Insgesamt 175 Patienten mit gesicherter Polymyalgia rheumatica und laufender GK-Therapie wurden über zwei Jahre entweder von Nurses betreut oder durch „Standard of Care“ versorgt. Bei Versorgung durch die Nurse hatten nach einem Jahr 35,3 vs. 29,4 % die GK-Therapie beendet, nach zwei Jahren sogar 82,2 vs. 60,3 % (p<0,001). Die GK-Dosis lag nach einem Jahr im Median bei 1,25 vs. 3,75 mg (p=0,004). Dass eine RFA-Sprechstunde eine sichere Ergänzung der Versorgung von RA-Patienten bei erforderlicher Therpieneueinstellung, -umstellung oder -eskalation darstellt, bestätigte die deutsche ERFASS-Studie. (24)


Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

 

Literatur: 1 Rogier C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 970 (Poster SAT0071) | 2 Roodenrijs NMT et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 613 (Poster FRI0074) | 3 Molander V et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 23 (Abstr. OP0034) | 4 Schäfer M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 8 (Abstr. OP0012) | 5 Lillegraven S et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 14 (Abstr. OP0119) | 6 Schäfer M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 15 (Abstr. OP0020) | 7 Choy E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): (Poster SAT0102) | 8 Hetland ML et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 13 (Abstr. OP0018) | 9 Van Mulligen E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 635 (Poster FRI0110) | 10 Maassen JM et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 136 (Abstr. OP0219) | 11 Møller-Bisgaard S et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 581 (Poster FRI0019) | 12 Verstappen M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 905 (Poster FRI0598) | 13 Gehin JE et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 868 (Poster FRI0536) | 14 Otero-Lobato M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 992 (Poster SAT0117) | 15 Dey M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 137 (Abstr. OP0220) | 16 Fernández-Diaz C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 132 (Abstr. OP0212) | 17 Lauper K et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 146 (Abstr. OP0231) | 18 Gilbert M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 325 (Poster THU0203) | 19 Vallejo-Yagüe E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 150 (Abstr. OP0237) | 20 Rubbert-Roth A et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1015 (Poster SAT0151) | 21 Kivitz A et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 645 (Poster FRI0128) | 22 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 324 (Poster THU0202) | 23 Mork C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 863 (Poster FRI0527) | 24 Hoeper JR et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 97 (Abstr. OP0154-HPR)